Дигидропиридины длительного действия | Лечение Сердца

Автор: | 23.05.2019
Нет комментариев

«Молчащая» проблема здоровья, как называют артериальную гипертензию, требует обязательного медикаментозного вмешательства. Лучшие умы мира непрестанно находятся в поиске новых и новых препаратов, регулирующих кровяное давление, улучшающих кровообращение и предупреждающих такие опасные последствия гипертонии, как инфаркт или инсульт. Существует много различных групп фармацевтических средств, на которые возложена данная задача.

Антагонисты кальция (АК) представляют одну из этих групп и, имея ряд позитивных качеств, считаются одним из лучших вариантов среди гипотензивных средств в целом. Они сравнительно мягко действуют, не богаты на побочные эффекты, которые, если и имеют место, то проявляются довольно слабо.

Когда кальция становится слишком много?

Препараты данной группы (антагонисты кальция) специалисты называют, как кому нравится: блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БКК), блокаторами входа ионов кальция, антагонистами ионов кальция. Однако при чем тут кальций, почему его нельзя пускать в клетку, если он сокращает мышцы, в том числе, и сердечную, где расположены эти каналы, по какой причине столь велико к ним внимание и вообще — в чем суть механизма действия этих лекарственных средств?

Физиологическая активность свойственна исключительно ионизированному кальцию (Са++), то есть, не связанному с белками. В ионах Са очень нуждаются мышечные клетки, которые используют его для своего функционирования (сокращения), следовательно, чем больше этого элемента находится в клетках и тканях, тем большей силой сокращения они обладают. Но всегда ли это полезно? Чрезмерное накопление ионов кальция приводит к излишнему напряжению мышечных волокон и перегрузке, поэтому в клетке он должен находиться в неизменном количестве, иначе процессы, зависимые от этого элемента будут нарушены, потеряют свою периодичность и ритмичность.

схема перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция

Каждая клетка сама поддерживает концентрацию кальция (натрия, калия) на нужном уровне посредством каналов, расположенных в фосфолипидной мембране, отделяющей цитоплазму от межклеточного пространства. Задача каждого канала состоит в осуществлении контроля над прохождением в одном направлении (то ли внутрь клетки, то ли наружу) и распределением определенных ионов (в данном случае – кальция) в самой клетке или за ее пределами. Что касается кальция, то следует отметить его очень высокое стремление любым путем попасть внутрь клетки из межклеточного пространства. Следовательно, некоторые КК нужно заблокировать, чтобы они не пропускали  пытающиеся войти в клетку излишние ионы кальция и таким образом защитили мышечные волокна от избыточного напряжения (механизм действия АК).

Для нормального функционирования кальциевых каналов, помимо Са++, необходимы катехоламины (адреналин и норадреналин), которые активируют КК, однако, в связи с этим, совместное применение антагонистов ионов кальция и β-блокаторов (за исключением препаратов, относящихся к группе нифедипина) нежелательно, поскольку возможно чрезмерное угнетение функции каналов. Кровеносные сосуды от этого не очень пострадают, а вот миокард, получив двойной эффект, может ответить развитием атриовентрикулярной блокады.

Существует несколько типов кальциевых каналов, однако механизм действия антагонистов ионов кальция направлен только на медленные КК (L-тип), которые содержат различные гладкомышечные ткани:

  • Синоатриальные пути;
  • Атриовентрикулярные пути;
  • Волокна Пуркинье;
  • Миофибриллы сердечной мышцы;
  • Гладкая мускулатура кровеносных сосудов;
  • Скелетная мускулатура.

Разумеется, там происходят сложные биохимические процессы, описание которых не является нашей задачей. Нам лишь стоит отметить, что:

Автоматизм сердечной мышцы поддерживается кальцием, который, находясь в клетках мышечных волокон сердца, запускает механизм его сокращения,  поэтому изменение уровня ионов кальция неизбежно повлечет нарушение в работе сердца.

Способности антагонистов кальция

Антагонисты кальциевых каналов представлены различными химическими соединениями, которые, помимо снижения артериального давления, имеют ряд других возможностей:

  1. Они способны регулировать ритм сердечных сокращений, поэтому их нередко применяют в качестве антиаритмических лекарственных препаратов.
  2. Замечено, что лекарственные средства данной фармацевтической группы положительно влияют на мозговой кровоток при атеросклеротическом процессе в сосудах головы и с такой целью используются для лечения больных после перенесенного инсульта.
  3. Перекрывая путь ионизированному кальцию в клетки, эти препараты уменьшают механическое напряжение в миокарде и снижают его сократимость. Благодаря антиспастическому действию на стенки коронарных артерий, последние расширяются, что способствует увеличению кровообращения в сердце. Воздействие на периферические артериальные сосуды сводится к снижению верхнего (систолического) АД и, конечно, периферического сопротивления. Таким образом, в результате влияния данных фармацевтических средств потребность сердечной мышцы в кислороде снижается, а снабжение миокарда питательными веществами и, в первую очередь, кислородом – увеличивается.
  4. Антагонисты кальция за счет торможения в клетках метаболизма  Са++, угнетают агрегацию тромбоцитов, то есть, препятствуют образованию тромбов.
  5. Препараты данной группы обладают антиатерогенными свойствами, снижают давление в легочной артерии и вызывают расширение бронхов, что делает возможным их применение не только в качестве гипотензивных средств.

Схема: механизм действия и возможности АК 1-2 поколений

Родоначальники и последователи

Лекарственные средства, используемые для лечения артериальной гипертензии и болезней сердца, принадлежащие классу антагонистов ионов кальция селективного действия, в классификации разделяются на три группы:

  • Первая группа представлена производными фенилалкиламинов, родоначальником которой является верапамил. Кроме верапамила, в список препаратов входят лекарственные средства второго поколения: анипамил, тиапамил, фалипамин, местом приложения которых является сердечная мышца, проводящие пути и стенки сосудов. С β-блокаторами не совмещаются, так как миокард получит двойной эффект, что чревато нарушением (замедлением) атриовентрикулярной проводимости.Пациентам, имеющим в арсенале большое количество гипотензивных средств различных фармацевтических классов,
    следует знать подобные особенности препаратов и при попытке снизить давление любым путем, иметь это в виду.
  • Группа производных дигидропиридина (вторая) берет свое начало от нифедипина, основные способности которого заключаются в вазодилатирующем (сосудорасширяющем) эффекте. Список препаратов второй группы включает лекарства второго поколения (никардипин, нитрендипин), отличающийся избирательным действием на сосуды головного мозга нимодипин, отдающий предпочтение коронарным артериям нисолдипин, а также мощные препараты длительного действия, почти не имеющие побочных эффектов, относящиеся к 3 поколению АК: амлодипин, фелодипин, исрадипин. Поскольку представители дигидропиридиновых воздействуют только на гладкую мускулатуру кровеносных сосудов, оставаясь безучастными к работе миокарда, то они совместимы с β-блокаторами, а в некоторых случаях даже рекомендованы (нифедипин).
  • Третья группа блокаторов медленных кальциевых каналов представлена дилтиаземом (производные бензотиазепина), который  находится в промежуточном положении между верапамилом и нифедипином и в иных классификациях относится к препаратам первой группы.

Таблица: перечень антагонистов кальция, зарегистрированных в РФ

Интересно, что существует еще одна группа антагонистов ионов кальция, которая в классификации таковых не значится и к ним не причисляется. Это – неселективные АК, включающие производные пиперазина (циннаризин, белредил, флунаризин и др.). Наиболее популярным и известным в РФ считается циннаризин. Он с давних пор продается в аптеках и нередко используется в качестве сосудорасширяющего средства при головных болях, головокружениях, шуме в ушах и нарушении координации движений, вызванных спазмом сосудов головы, затрудняющим мозговое кровообращение. Препарат практически не изменяет артериальное давление, больные его любят, нередко отмечают заметное улучшение общего состояния, поэтому подолгу принимают при атеросклерозе сосудов головного мозга, верхних и нижних конечностей, а также после перенесенного ишемического инсульта.

Производные фенилалкиламинов

Первая группа блокаторов кальциевых каналов – производные фенилалкиламинов или группа верапамила составляет небольшой список препаратов, где наиболее известным и часто употребляемым является сам верапамил (изоптин, финоптин).

Верапамил

Препарат способен оказывать действие не только на сосуды, но и сердечную мышцу, сокращая при этом частоту сокращений миокарда. Артериальное давление верапамил в обычных дозах снижает мало, поэтому применяют его для подавления проводимости по атриовентрикулярным путям и депрессии автоматизма в синусовом узле, то есть, в основном, данный механизм действия лекарственного средства используется при нарушении сердечного ритма (суправентрикулярная аритмия). В инъекционных растворах (внутривенное введение) препарат начинает действовать через 5 минут, поэтому его нередко применяют врачи скорой помощи.

Эффект таблеток изоптина и финоптина начинается часа через два, в связи с этим их назначают для приема в домашних условиях больным со стенокардией напряжения, при сочетанных формах стенокардии и суправентрикулярного нарушения ритма, но в случае стенокардии Принцметала верапамил относят к препаратам выбора. Подобные лекарственные средства больные себе не назначают, это – дело врача, который знает, что людям преклонного возраста доза верапамила должна быть уменьшена, поскольку у них снижена скорость метаболизма в печени. Кроме этого, препарат можно применять для коррекции артериального давления у беременных женщин или даже в качестве антиаритмического средства при тахикардии у плода.

Препараты второго поколения

Нашли свое применение в клинической практике и другие лекарственные средства группы верапамила, относящиеся к препаратам  второго поколения:

  1. Анипамил отличается более мощным (по сравнению с верапамилом) действием, которое продолжается около 1,5 суток. Препарат преимущественно влияет на сердечную мышцу и стенки сосудов, однако атриовентрикулярную проводимость не затрагивает.
  2. Фалипамил избирательно действует в отношении синусового узла, практически не изменяет артериальное давление, поэтому, в основном,  применяется в терапии наджелудочковых тахикардий, стенокардии покоя и напряжения.
  3. Тиапамил по мощности уступает верапамилу в 10 раз, тканевая избирательность для него тоже не свойственно, но может значительно блокировать каналы ионов натрия, а поэтому хорошо себя  зарекомендовал для лечения желудочковых аритмий.

Производные дигидроперидина

Список препаратов производных дигидропиридина включает:

Нифедипин (коринфар, адалат)

Относится к активным системным вазодилататором, у которого практически отсутствуют антиаритмические способности, присущие лекарственным средствам группы верапамила.

Нифедипин снижает артериальное давление, несколько учащает сердцебиение (рефлекторно), обладает антиагрегационными свойствами, вследствие чего препятствует ненужному тромбообразованию. Благодаря антиспастическим способностям, препарат нередко используют для устранения спазмов, возникающих при вазоспастической стенокардии покоя, а также в профилактических целях (не допустить развития приступа) при наличии у больного стенокардии напряжения.

В клинической практике широко применяются быстрорастворимые формы нифедипина (адалат-ретард, прокардиа XL, нификард), которые начинают действовать приблизительно через полчаса и сохраняют эффект до 6 часов, однако если их разжевать, то лекарство поможет уже через 5-10 минут, правда, антиангинальное действие его все равно будет не таким выраженным, как у нитроглицерина. Таблетки нифедипина с так называемым двухфазным высвобождением начинают действовать  через минут 10-15, при этом, продолжительность может составлять около суток. Нифедипин в таблетках иной раз применяется для быстрого снижения АД (10 мг под язык – эффект наступает от 20 минут до часа).

Сейчас в европейских клиниках все большую популярность приобретает нифедипин пролонгированного действия, ввиду того, что побочных эффектов у него меньше, а принимать можно и раз в сутки. Однако наилучшей признана уникальная система использования нифедипина непрерывного высвобождения, которая обеспечивает нормальную концентрацию лекарства в плазме крови до 30 часов и успешно используется не только в качестве гипотензивного средства для терапии повышенного давления, но  и участвует в купировании пароксизмов стенокардии покоя и напряжения. Следует заметить, что в подобных случаях число нежелательных проявлений сокращается вдвое, если сравнивать нифедипин непрерывного высвобождения с другими формами этого препарата.

Никардипин (пердипин)

Сосудорасширяющий эффект считается превалирующим, лекарственное средство, в основном, входит в состав терапевтических мероприятий в борьбе со стенокардией и артериальной гипертензией. Кроме этого, никардипин подходит как быстродействующее средство для купирования гипертонического криза.

 Нисолдипин (баймикард)

Механизмом действия напоминает никардипин.

 Нитрендипин (байпресс)

Структурно весьма похож на нифедипин, обладает вазодилатирующим действием, не оказывает влияния на атриовентрикулярный и синусовый узлы, может сочетаться с бета-адреноблокаторами. При одновременном применении с дигоксином байпресс способен повысить концентрацию последнего вдвое, о чем не следует забывать, если возникает необходимость комбинации этих двух препаратов.

Амлодипин (норваск)

Его одни источники относят к препаратам 3 поколения, хотя другие утверждают, что наравне с фелодипином, исрадипином, дилтаеземом, нимодипином он принадлежит к антагонистам кальция второго поколения. Впрочем, это не столь важно, поскольку определяющим является тот факт, что перечисленные препараты действуют мягко, избирательно и продолжительно.

Амлодипин обладает высокой тканевой селективностью, оставляя без внимания миокард, атриовентрикулярное проведение и синусовый узел и действует до полутора суток. В одном ряду с амлодипином нередко можно встретить лацидипин и лерканидипин, которые тоже применяют для терапии артериальной гипертензии и относят к блокаторам входа ионов кальция 3 поколения.

Фелодипин (плендил)

Обладает высокой избирательностью в отношении сосудов, которая в 7 раз превосходит таковую у нифедипина. Препарат неплохо сочетается с бета-адреноблокаторами и назначается для лечения ишемической болезни сердца, сосудистой недостаточности, артериальной гипертензии в дозе, предписанной врачом. Фелодипин может повышать концентрацию дигоксина до 50%.

Исрадипин (ломир)

Продолжительность антиангинального действия до 9 часов, при приеме внутрь могут отмечаться побочные эффекты в виде гиперемии лица и отечности  стоп. При недостаточности кровообращения, вызванной застоем целесообразно внутривенное введение (очень медленное!) в рассчитанной врачом дозе (0,1 мг/кг веса в 1 минуту – 1 введение, затем 0,3 мг/кг – 2 введение). Очевидно, что сам пациент ни производить подобные расчеты, ни вводить препарат не может, поэтому инъекционные растворы этого лекарственного средства используются только в условиях стационара.

Нимодипин (нимотоп)

Препарат быстро всасывается, гипотензивное действие наступает приблизительно через час. Отмечено хороший эффект от внутривенного введения лекарственного средства на начальной стадии острого нарушения мозгового кровообращения и в случае субарахноидального кровоизлияния. Применение нимодипина для терапии церебральных катастроф обусловлено высокой тропностью препарата к сосудам головного мозга.

Новые лекарственные средства из класса антагонистов кальция

Дилтиазем

К новым типам блокаторов ионов кальция, которые тоже можно назвать препаратами 3 поколения, относится дилтиазем. Он, как указывалось ранее, занимает положение: «верапамил — дилтиазем — нифедипин». С верапамилом он схож тем, что тоже «неравнодушен» к синусовому узлу и атриовентрикулярной проводимости, подавляя, хотя и в меньшей степени, их функцию. Подобно нифедипину, дилтиазем снижает артериальное давление, но делает это более мягко.

Дилтиазем назначают при ишемической болезни сердца, стенокардии Принцметала и разных вариантах гипертонии, причем, снижая только высокое давление (верхнее и нижнее). При нормальном АД препарат остается к сосудам безучастным, поэтому можно не опасаться чрезмерного падения давления и развития гипотонии. Сочетание данного лекарства с тиазидовыми диуретиками усиливает гипотензивные способности дилтиазема. Однако, невзирая на многочисленные достоинства нового средства, следует отметить и ряд противопоказаний к его применению:

  1. Кардиогенный шок;
  2. Признаки сердечной недостаточности;
  3. Слабость синусового узла;
  4. Нарушение АВ-проводимости;
  5. Редкий пульс;
  6. Беременность;
  7. Период лактации.

Бепредил

Уникальной способностью блокировать медленные кальциевые и натриевые каналы обладает лекарственный препарат бепредил, который за счет этого может оказывать влияние как на сосудистую стенку, так и на проводящую систему сердца. Подобно верапамилу и дилтиазему, он воздействует на АВ-узел, однако в случае гипокалиемии, он способен привести к развитию желудочковой аритмии, поэтому при назначении бепредила эти качества учитываются, а уровень ионов магния и калия постоянно контролируется. Следует заметить, что данный препарат вообще требует особой осторожности, он не совмещается с тиазидовыми диуретиками, хинидином, соталолом, некоторыми антидепрессантами, поэтому самодеятельность пациентов грозит различными последствиями и будет абсолютно неуместной.

Форидон

К списку препаратов хотелось бы добавить оригинальное антиангинальное лекарственное средство, производимое в РФ, называемое форидоном, которое в адекватных дозах способно заменить нифедипин и дилтиазем.

Особенности, которые следует иметь в виду

Антагонисты кальция имеют не так и много противопоказаний, но все же они есть и их необходимо учитывать:

  • Как правило, нифедипин не назначается при низком исходном давлении, в случае слабости синусового узла или беременности.
  • Стараются обойти стороной верапамил, если у пациента диагностированы нарушения АВ-проводимости, синдром слабости синусового узла, выраженная сердечная недостаточность и, конечно, артериальная гипотензия.

Хотя случаи передозировки блокаторов кальциевых каналов официально не зафиксированы, но при подозрении на подобный факт, больному вводят внутривенно хлористый кальций. Кроме того, препараты данной группы, как и любое фармакологическое средство, дают некоторые побочные эффекты:

  1. Покраснение кожи лица и зоны «декольте».
  2. Снижение кровяного давления.
  3. «Приливы», как при климаксе, тяжесть и боль в голове, головокружения.
  4. Нарушения со стороны кишечника (запоры).
  5. Учащение пульса, отечность, затрагивающая преимущественно голеностоп и голень – побочное действие нифедипина;
  6. Снижением частоты сердечных сокращений и атриовентрикулярной блокадой может обернуться использование верапамила.

Таблица: побочные эффекты АК и противопоказания

Учитывая то обстоятельство, что блокаторы кальциевых каналов нередко назначаются в сочетании с β-адреноблокаторами и диуретиками, необходимо знать нежелательные эффекты их взаимодействия: бета-блокаторы потенцируют урежение пульса и нарушение атриовентрикулярной проводимости, а мочегонные усиливают гипотензивное действие АК, что нужно иметь в виду при подборе дозировки данных лекарственных средств.

Видео: роль кальция в организме человека

Шаг 1: оплатите консультацию с помощью формы → Шаг 2: после оплаты задайте свой вопрос в форму ниже ↓ Шаг 3: Вы можете дополнительно отблагодарить специалиста еще одним платежом на произвольную сумму ↑

Из этой статьи вы узнаете о блокаторах кальциевых каналов и списке этих препаратов, при каких заболеваниях их назначают. Различные группы этих лекарственных средств, различия между ними, их механизм действия. Подробное описание самых часто назначаемых блокаторов кальциевых каналов.

Содержание статьи:

  • Группы БКК
  • Механизм действия
  • Показания к применению
  • Противопоказания
  • Побочные эффекты
  • Дигидропиридиновые БКК
  • Фенилалкиламины
  • Бензодиазепины
  • Другие меры предосторожности при применении БКК

Блокаторы кальциевых каналов (сокращенно БКК), или антагонисты кальция (сокращенно АК) – это группа медикаментов, представители которой предотвращают вход кальция внутрь клеток через кальциевые каналы. БКК действуют на:

  1. Кардиомиоциты (клетки сердечной мышцы) – снижают сократительность сердца.
  2. Проводящую систему сердца – замедляют частоту сердечных сокращений (ЧСС).
  3. Гладкие мышцы сосудов – расширяют венечные и периферические артерии.
  4. Миометрий – снижают сократительную активность матки.

Кальциевые каналы – это белки в клеточной мембране, содержащие поры, пропускающие кальций. Благодаря входу кальция внутрь клеток происходят сокращение мышц, высвобождение нейромедиаторов и гормонов. Существует много видов кальциевых каналов, но большинство БКК (кроме цилнидипина) действует лишь на их медленный L-тип. Именно этот тип кальциевых каналов играет основную роль в попадании ионов кальция внутрь гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов.

Нажмите на фото для увеличения

Также существуют и другие виды кальциевых каналов:

  • P-тип – размещаются в клетках мозжечка.
  • N-тип – локализуются в головном мозге.
  • R – размещаются в клетках мозжечка и других нейронах.
  • T – размещаются в нейронах, клетках с пейсмейкерной активностью, остеоцитах (клетки костной ткани).

БКК чаще всего назначают для лечения артериальной гипертензии (АГ) и стенокардии (ИБС), особенно при сочетании этих заболеваний с сахарным диабетом. АК применяют для лечения определенных аритмий, субарахноидального кровоизлияния, синдрома Рейно, профилактики кластерной головной боли и предотвращения досрочных родов.

Чаще всего БКК назначают кардиологи и терапевты. Самостоятельное использование БКК запрещено из-за опасности развития тяжелых осложнений.

Группы БКК

В клинической практике выделяют следующие группы БКК:

  • Дигидропиридины (группа нифедипина) – действуют в основном на сосуды, поэтому применяются для лечения АГ.
  • Фенилалкиламины (группа верапамила) – действуют на миокард и проводящую систему сердца, поэтому назначаются в основном для лечения стенокардии и аритмий.
  • Бензодиазепины (группа дилтиазема) – промежуточная группа, обладающая свойствами дигидропиридинов и фенилалкиламинов.

Выделяют 4 поколения БКК:

  1. 1 поколение – нифедипин, верапамил, дилтиазем.
  2. 2 поколение – фелодипин, исрадипин, нимодипин.
  3. 3 поколение – амлодипин, лерканидипин.
  4. 4 поколение – цилнидипин.

Механизм действия

БКК связываются с рецепторами медленных кальциевых каналов, через которые в клетку попадает большая часть ионов кальция. Кальций участвует в функционировании синусового и атриовентрикулярного узлов (регулируют сердечный ритм), в сокращениях кардиомиоцитов и гладких мышц сосудов.

Влияя на эти каналы, БКК:

  • Ослабляют сокращения сердца, уменьшая его потребность в кислороде.
  • Снижают тонус сосудов и устраняют их спазм, уменьшая артериальное давление (АД).
  • Уменьшают спазм венечных артерий, благодаря чему усиливается кровоснабжение миокарда.
  • Замедляют ЧСС.
  • Ухудшают агрегацию тромбоцитов.
  • Противодействуют образованию новых атеросклеротических бляшек, подавляют деление гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

Каждый из отдельных препаратов не обладает сразу всеми этими свойствами. Одни из них больше влияют на сосуды, другие – на сердце.

Показания к применению

Блокаторы кальциевых каналов врачи назначают для лечения следующих заболеваний:

  • АГ (повышенное АД). Вызывая расширение сосудов, БКК снижают системное сосудистое сопротивление, что снижает уровень АД. Эти препараты влияют преимущественно на артерии и имеют минимальное действие на вены. БКК входят в пять основных групп антигипертензивных лекарственных средств.
  • Стенокардия (боль в области сердца). БКК расширяют сосуды и уменьшают сократительность сердца. Системная вазодилатация, вызванная применением дигидропиридинов, снижает АД, благодаря чему падает нагрузка на сердце, что приводит к уменьшению его потребностей в кислороде. БКК, действующие преимущественно на сердце (верапамил, дилтиазем), снижают ЧСС и ослабляют сокращения сердца, что приводит к уменьшению его потребностей в кислороде, делая их эффективными средствами от стенокардии. БКК также могут расширять венечные артерии и предотвращать их спазм, улучшая кровоснабжение миокарда. Благодаря этим эффектам, БКК – вместе с бета-блокаторами – являются основой фармакотерапии стабильной стенокардии.
  • Наджелудочковые аритмии. Некоторые БКК (верапамил, дилтиазем) влияют на синусовый и атриовентрикулярный узел, благодаря чему они могут эффективно восстанавливать нормальный сердечный ритм у пациентов с фибрилляцией или трепетанием предсердий.
  • Болезнь Рейно (спастическое сужение сосудов, чаще всего поражающее кисти и стопы). Применение нифедипина способствует устранению спазма артерий, благодаря чему уменьшает частоту и тяжесть приступов болезни Рейно. Иногда с этой целью используют амлодипин или дилтиазем.
  • Кластерная головная боль (повторяющиеся приступы очень сильной боли в одной половине головы, обычно вокруг глаза). Верапамил помогает уменьшить тяжесть приступов.
  • Расслабление мышц матки (токолиз). Иногда врачи применяют нифедипин для предотвращения преждевременных родов.
  • Гипертрофическая кардиомиопатия (болезнь, при которой возникает сильное утолщение стенок сердца). Блокаторы кальциевых каналов (верапамил) ослабляют сокращения сердца, поэтому их назначают для лечения гипертрофической кардиомиопатии в случае наличия у пациентов противопоказаний к приему бета-блокаторов.
  • Легочная гипертензия (повышения давления в легочной артерии). Для лечения легочной гипертензии назначают нифедипин, дилтиазем или амлодипин.
  • Субарахноидальное кровоизлияние (кровоизлияние в пространство, окружающее головной мозг). Для предотвращения спазма сосудов применяют нимодипин, который обладает селективным влиянием на церебральные артерии.

Противопоказания

Блокаторов кальциевых каналов препараты имеют свои противопоказания, которые четко прописаны в инструкции к лекарственному средству. Например:

  1. Средства из групп верапамила и дилтиазема противопоказаны пациентам с брадикардией, патологией проводящей системы сердца или систолической сердечной недостаточностью. Также их нельзя назначать больным, уже принимающим бета-блокаторы.
  2. Все антагонисты кальция противопоказаны пациентам с низким артериальным давлением, нестабильной стенокардией, тяжелым аортальным стенозом.
  3. БКК не применяют у беременных и кормящих грудью женщин.

Нажмите на фото для увеличенияПобочные эффекты

Побочные эффекты БКК зависят от свойств группы этих средств:

  • Действие на миокард может вызвать гипотонию и сердечную недостаточность.
  • Действие на проводящую систему сердца может привести к появлению блокад или аритмий.
  • Влияние на сосуды иногда вызывает приливы, отеки, головные боли, сыпь.
  • Другие побочные эффекты включают запоры, гинекомастию, повышенную чувствительность к солнечному свету.

Дигидропиридиновые БКК

Дигидропиридины – наиболее часто назначаемые антагонисты кальция. Эти лекарственные средства применяют преимущественно для снижения АД. К самым известным препаратам из этой группы принадлежат:

  • Нифедипин – это один из первых БКК, который действует преимущественно на сосуды. Назначают для снижения АД при гипертонических кризах, устранения симптомов вазоспастической стенокардии, лечения болезни Рейно. Нифедипин редко обостряет сердечную недостаточность, так как ухудшение сократительности миокарда компенсируется уменьшением нагрузки на сердце. Существуют препараты с длительным действием, которые применяются для лечения АГ и стенокардии.
  • Никардипин – этот препарат, подобно нифедипину, влияет сосуды. Используется для предотвращения приступов стенокардии и лечения АГ.
  • Амлодипин и фелодипин – одни из самых часто назначаемых БКК. Действуют на сосуды, не ухудшают сократительность сердца. Обладают длительным действием, благодаря чему их удобно применять для лечения АГ и стенокардии. Их применение особенно полезно при вазоспастической стенокардии. Побочные эффекты связаны с расширением артерий (головная боль, приливы), они могут проходить за несколько дней.
  • Лерканидипин и исрадипин – по характеристикам подобны нифедипину, применяются только для лечения артериальной гипертензии.
  • Нимодипин – этот препарат обладает селективным действием артерии головного мозга. Благодаря этому свойству, нимодипин применяется для предотвращения вторичного спазма церебральных артерий при субарахноидальном кровоизлиянии. Для лечения других цереброваскулярных заболеваний нимодипин не используют, так как доказательства эффективности его применения с этими целями отсутствуют.

Побочные действия всех дигидропиридиновых БКК связаны с расширением сосудов (головная боль, приливы), они могут исчезать в течение нескольких дней. Также часто развиваются отеки на ногах, которые тяжело устраняются диуретиками.

Фенилалкиламины

Блокаторы кальциевых каналов из этой группы влияют преимущественно на миокард и проводящую систему сердца, поэтому чаще всего назначаются для лечения стенокардии и аритмий.

Практически единственным применяемым в клинической медицине БКК из группы фенилалкиламинов является верапамил. Этот препарат ухудшает сократительность сердца, а также влияет на проводимость в атриовентрикулярном узле. Вследствие таких эффектов верапамил применяется для лечения стенокардии и наджелудочковых тахикардий. Побочные эффекты включают усиление сердечной недостаточности, брадикардию, падение артериального давления, усугубление нарушений проводимости в сердце. Применение верапамила противопоказано у пациентов, уже принимающих бета-блокаторы.

Бензодиазепины

Бензодиазепины занимают промежуточное место между дигидропиридинами и фенилалкиламинами, поэтому они могут как расширять сосуды, так и ухудшать сократительность сердца.

Примером бензодиазепов является дилтиазем. Этот препарат чаще всего применяется при стенокардии. Существует форма выпуска пролонгированного действия, который назначают для лечения АГ. Так как дилтиазем влияет на проводящую систему сердца, его следует с осторожностью комбинировать с бета-блокаторами.

Другие меры предосторожности при применении БКК

Любой препарат из группы БКК можно применять лишь по назначению врача. Следует учитывать следующие моменты:

  1. Если вы принимаете препарат из группы БКК, вам нельзя пить грейпфрутовый сок. Этот запрет связан с тем, что он увеличивает количество поступающего в кровь лекарственного средства. В результате этого у вас может внезапно упасть артериальное давление, что иногда достаточно опасно. Грейпфрутовый сок влияет почти на все блокаторы кальциевых каналов, кроме амлодипина и дилтиазема. Сок из апельсинов и других фруктов можно пить.
  2. Проконсультируйтесь с врачом перед тем, как начать принимать любые препараты, включая фитотерапевтические средства, в комбинации с антагонистами кальция.
  3. Будьте готовы к длительному применению БКК при лечении АГ. Некоторые пациенты самостоятельно прекращают принимать антигипертензивные препараты, как только уровень их артериального давления нормализуется, однако такие действия могут поставить под угрозу их здоровье.
  4. Если вы имеете стенокардию и внезапно перестали принимать данные блокаторы – у вас может возникнуть боль в области сердца.

Оцените статью:

(проголосовало 4, средняя оценка: 3,75)

Комментарии

Опубликовано в журнале:
Российский кардиологический журнал »» N 3 2002

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ Марцевич С.Ю.
Государственый научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ, Москва

Резюме

Медикаментозное лечение артериальной гипертонии (АГ) способно значительно снизить риск осложнений этого заболевания и продлить жизнь больных. Необходимым условием эффективности такой терапии является снижение АД до нормальных значений. Дигидропиридиновые антагонисты кальция и нифедипин, в частности, являются эффективными гипотензивными препаратами, их применение возможно тогда, когда противопоказан прием других гипотензивных препаратов, поэтому нередко дигидропиридиновые антагонисты кальция являются препаратами «выбора».

Современные антагонисты кальция пролонгированного действия обладают значительно меньшим количеством побочных эффектов в сравнении с лекарственными формами короткого действия и могут использоваться для длительного лечения АГ. Совместное применение дигидропиридиновых антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов дает более выраженный гипотензивный эффект, чем назначение каждого из этих препаратов в отдельности, а также значительно уменьшает вероятность появления побочных и нежелательных эффектов.

Ключевые слова: артериальная гипертония, терапия, нифедипин, бета-адреноблокаторы.

Артериальная гипертония (АГ) является самым частым сердечно-сосудистым заболеванием, а ее осложнения, прежде всего — мозговой инсульт и инфаркт миокарда, вносят значительный вклад в структуру общей смертности. В настоящее время является абсолютно доказанным, что адекватное лечение АГ способно значительно снизить вероятность этих осложнений и соответственно существенно улучшить прогноз жизни больных. К сожалению, АГ очень часто остается нераспознанной, еще чаще больные, с уже выявленной АГ, не получают полноценного лечения. Так, С.А. Шальнова и др. продемонстрировали на репрезентативной выборке больных, что адекватное лечение по поводу АГ получают в России лишь 5,7% мужчин и 17,5% женщин .

Адекватное лечение АГ подразумевает обязательное снижение артериального давления (АД) до нормальных значений. Так, в исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) было четко продемонстрировано, что значительное снижение диастолического АД под влиянием медикаментозной терапии (в среднем, до 82,6 мм рт.ст.) приводит к существенному снижению вероятности сердечно-сосудистых осложнений . Это исследование показало также, что более выраженное снижение диастолического АД дает такой же эффект (как и его снижение до 82,6 мм рт.ст.) и при этом не несет в себе риска неблагоприятных явлений.

Для достижения значительного и стойкого снижения АД нередко недостаточно назначения только одного гипотензивного препарата и требуется использовать комбинации различных гипотензивных препаратов.

Особенности антагонистов кальция как гипотензивных препаратов

Антагонисты кальция являются одной из основных групп гипотензивных препаратов. Для лечения АГ их стали использовать с середины 70-х гг. Их эффективность оказалась настолько высокой, что с начала 90-х гг. они заняли первое место по частоте назначения среди всех гипотензивных препаратов.

Значительная роль антагонистов кальция в лечении АГ диктуется еще и тем, что эти препараты не вызывают побочных действий, характерных для гипотензивных препаратов других групп. Так, антагонисты кальция не вызывают метаболических нарушений, характерных для диуретиков и бета-адреноблокаторов. При их назначении никогда не возникает кашель (как при назначении ингибиторов АПФ). Следует упомянуть и о том, что антагонисты кальция — практически единственная группа препаратов, для которых доказано положительное влияние на течение атеросклеротического процесса. Так, в исследовании INTACT (International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy) было продемонстрировано, что длительный прием нифедипина (в течение 6 лет) в средней дозе 60 мг в сутки приводил к уменьшению вероятности образования новых стенозов в коронарных артериях на 30% .

Следует напомнить, что антагонисты кальция — неоднородная группа препаратов. Они делятся на две большие группы — дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин и другие похожие на него препараты) и недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил и дилтиазем). Фармакологические свойства этих групп довольно значительно различаются.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция в первую очередь действуют на гладкую мускулатуру периферических артерий, они являются фактически периферическими вазодилататорами. Они в терапевтических дозах практически не влияют на сократимость миокарда и поэтому не вызывают ухудшения его функции. Дигидропиридиновые антагонисты кальция не влияют и на атриовентрикулярную проводимость, поэтому они не обладают антиаритмическими свойствами. По этой же причине они (в отличие от недигидропиридиновых антагонистов кальция) могут назначаться больным с исходными нарушениями атриовентрикулярной проводимости.

Необходимо подчеркнуть, что дигидропиридиновые антагонисты кальция могут назначаться в ряде ситуаций, когда противопоказан или нежелателен прием не только бета-адреноблокаторов (при заболеваниях периферических артерий, бронхиальной астме и других заболеваниях, сопровождающихся бронхоспазмом), но и недегидропи-ридинобых антагонистов кальция — верапамила и дилтиазема (при синдроме слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокаде). Все это свидетельствует о том, что нередко дигидропиридиновые антагонисты кальция оказываются препаратами «выбора» только потому, что нельзя назначить другие гипотензивные препараты.

Нежелательные свойства дигидропиридиновых антагонистов кальция

Наличие вазодилатирующих свойств у дигидропиридиновых антагонистов кальция определяет, в первую очередь, и их основные побочные действия. Расширение периферических сосудов рефлекторно увеличивает тонус симпатической нервной системы и приводит к появлению тахикардии, возникновению чувства сердцебиения, покраснению кожных покровов. Иногда наблюдается избыточное снижение артериального давления. Одним из крайних проявлений избыточного вазодилатирующего действия дигидропиридинов является парадоксальное проишемическое действие — провокация приступа стенокардии вследствие ухудшения перфузии коронарных артерий из-за значительного снижения артериального давления или вследствие увеличения потребности миокарда в кислороде из-за возникшей тахикардии.

Проблема безопасности длительного лечения антагонистами кальция

Неоднократно высказывались опасения, что длительная терапия антагонистами кальция вообще и нифедипином, в частности, может отрицательно повлиять на прогноз заболевания. Поводом для таких высказываний послужили исследования, проведенные в середине 80-х гг., продемонстрировавшие, что использование нифедипина короткого действия у больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда может повысить вероятность возникновения инфаркта миокарда и увеличить смертность больных. Поэтому антагонисты кальция короткого действия в виде монотерапии считаются противопоказанными при названных выше заболеваниях. Никаких достоверных данных о том, что длительное лечение современными антагонистами кальция больных артериальной гипертонией и стабильно протекающей ИБС может отрицательно повлиять на прогноз заболевания, не существует. Более того, тщательный анализ ряда исследований по длительному применению антагонистов кальция у больных АГ показал, что эти препараты достоверно снижают риск мозгового инсульта и основных сердечно-сосудистых событий (внезапная коронарная смерть, острый инфаркт миокарда, госпитализация из-за обострения ИБС). По своей эффективности, по данным этого анализа, антагонисты

кальция не уступали другим гипотензивным препаратам, в частности — ингибиторам АПФ .

Роль дигидропиридиновых антагонистов кальция в длительном лечении АГ

Существует ряд исследований, в которых была доказана высокая эффективность и безопасность длительного лечения дигидропиридиновыми антагонистами кальция больных АГ. Так, например, в исследовании STONE (Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly) было продемонстрировано, что длительное лечение (около 30 месяцев) пожилых больных с АГ нифедипином пролонгированного действия приводило к существенному снижению риска мозгового инсульта и других сердечно-сосудистых событий .

В исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) было показано, что назначение дигидропиридинового антагониста кальция фелодипина в виде минотерапии или в комбинации с другими гипотензивными препаратами (в первую очередь, ингибиторами АПФ или бета-адреноблокаторами) не только приводит к существенному снижению АД, но и уменьшает частоту сердечно-сосудистых событий и увеличивает продолжительность жизни больных .

Исследование INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hepertension Treatment) продемонстрировало, что длительное лечение больных АГ специальной лекарственной формой нифедипина — нифедипином-ГИТС — не менее эффективно и безопасно, чем лечение диуретиками. Специальный анализ, проведенный в рамках этого исследования, показал, что нифедипин обладет положительным влиянием и на прогноз жизни больных, причем выраженность этого действия нифедипина не уступает таковой диуретиков .

Различные лекарственные формы дигидропиридиновых антагонистов кальция

Показано, что описанные выше побочные действия дигидропиридиновых антагонистов кальция, связанные с избыточной вазодилатацией, в значительной степени зависят от того, в какой лекарственной форме назначается препарат. Лекарственные формы короткого действия, в частности, так называемые, быстро распадающиеся капсулы нифедипина (длительность их действия составляет 3-5 ч), в которых его использовали первоначально, значительно чаще вызывают нежелательные эффекты . Это связано с тем, что при применении этих лекарственных форм наблюдается быстрое нарастание концентрации препарата в крови, приводящее к избыточному сосудорасширяющему действию. Последующий быстрый спад концентрации препарата может привести к, так называемому, синдрому отрицательного последействия, являющемуся частным случаем синдрома отмены.

Таблетированные лекарственные формы нифедипина дают менее значительные колебания концентрации препарата, чем быстро распадающиеся капсулы, поэтому они несколько реже, чем быстрораспадающиеся капсулы, дают побочные эффекты. Их продолжительность действия составляет 5-7 ч. Таблетки нифедипина с замедленным высвобождением (ретард) создают еще более плавную концентрацию препарата в крови и за счет этого еще лучше переносятся больными. Их продолжительностьдействия составляет около 12 ч. Существуют и специальные лекарственные формы нифедипина, позволяющие поддерживать равномерную концентрацию препарата в течение 24 ч. Было показано, что при применении таких лекарстаенных форм частота побочных действий оказалась в 2 раза меньше, чем при применении обычных таблеток нифедипина .

К сожалению, создание лекарственных форм антагонистов кальция пролонгированного действия обычно значительно увеличивает стоимость препарата. Эта проблема особенно актуальна в нашей стране, где большинство населения не может позволить себе покупать препараты, стоимость которых в несколько раз превышает минимальный размер оплаты труда. Поэтому очень важно, что существуют лекарственные формы дигвдропиридинов продленного действия, по стоимости почти не отличающиеся от обычных таблеток этого препарата. Один из таких препаратов — кордафлекc-ретард, которыйпроиэводщся компанией ЭГИС (Венгрия). Продолжительность действия этого препарата составляет около 12 ч, в течение которых концентрация нифедипина поддерживается на достаточно постоянном уровне.

Возможность комбинированного использования дигидропиридиновых антагонистов кальция и других гипотензивных препаратов

Дигидропиридиновые антагонисты кальция можно с успехом комбинировать с большинством других гипотензивных препаратов. Их можно назначать совместно с диуретиками любого механизма действия. Во многих исследованиях продемонстрирована высокая эффективность совместного применения дигидропиридинов и ингибиторов АПФ. Нежелательной является лишь комбинация дигидропиридинов с препаратами, которые также обладают вазодплатарующим действием, в частности — с блокаторами альфа-адренорецепторов. Особенно важной, с клинической точки зрения, является комбинация дигидропиридиновых антагонистов кальция с бета-адреноблокаторами.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция и бета-адреноблокаторы

Совместное назначение дигидропиридинов и бета-адреноблокаторов является, пожалуй, наиболее оправданной комбинацией. Оно не только приводит к значительному снижению АД за счет взаимного потенцирования эффекта, но и существенно уменьшает риск появления побочных эффектов каждого из препаратов.

Бета-адреноблокаторы уменьшают выраженность активации симпатической нервной системы в ответ на прием дигадропиридинов: они препятствуют появлению тахикардии и уменьшают выраженность эффектов, связанных с избыточной вазодилатацией — покраснения кожных покровов, чувства жара и пр. Дигидропиридины, в свою очередь, уменьшают выраженность брадикардии в ответ на применение бета-адреноблокаторов.

Следует напомнить, что увеличение частоты сердечных сокращений в принципе является неблагоприятным признаком. В ряде эпидемиологических исследований было продемонстрировано, что чем выше частота сердечных сокращений, тем хуже прогноз жизни человека. Особенно четко этот факт был доказан во Фремингемском исследовании, где была продемонстрирована прямая связь между смертностью и частотой сердечных сокращений у больных АГ . Нельзя исключить, что неблагоприятное влияние на прогноз жизни больных короткодействующих лекарственных форм нифедипина, продемонстрированное у больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией, объяснялось именно тахикардией, вызываемой этими лекарственными формами.

Уменьшение же частоты сердечных сокращений, напротив, является благоприятным прогностическим признаком. Именно за счет этого, по мнению большинства исследователей, бета-адреноблокаторы обладают способностью улучшать Прогноз жизни у больных высокого риска.

Возможность и целесообразность совместного применения нифедипина и бета-адреноблокатора метопролола у больных с АГ была изучена недавно в специальном исследовании, проведенном в ГНИЦ ПМ (В.М. Горбуновым, О.Ю. Исайкиной, Г.Ф. Андреевой и Н.А. Дмитриевой). В качестве нифедипина использовался препарат кордафлекс-ретард (ЭГИС, Венгрия), его назначали в дозе 20 мг 2 раза в день. Метопролол (эгилок, производства компании ЭГИС) назначали по 50 мг 2 раза в день. В это исследование были включены 20 больных (12 мужчин и 8 женщин, средний возраст — 57,3 года) со стабильно протекающей АГ 1-й и 2-й степени. Исследование проводилось с помощью рандомизированного перекрестного метода: каждый больной в случайном порядке получал в течение 1 месяца терапию только нифедипином и в течение такого же срока — терапию нифедипином в комбинации с метопрололом.

Таблица. Влияние монотерапии нифедипином и комбинированной терапии нифедипином и метопрололом на АД и частоту сердечных сокращений у 20 больных АГ

Систолическое АД, мм рт.ст. Диастолическое АД, мм рт.ст. ЧСС в мин До лечения На фоне лечения До лечения На фоне лечения До лечения На фоне лечения нифедипин 160,1+/-2,9 140,2+/-2,8* 99,3+/-2,4 87,8+/-2,1* 74,9+/-1,8 76,9+/-2,5
нифедипин+метопролол 163,3+/-4,1 128,3+/-2,4*# 101,7+/-2,9 80,8+/-2,8*# 74,4+/-2,2 63,6+/-1,3*#

Примечание: достоверность различий с исходными значениями (до лечения) — * р

Для цитирования: Красницкий В.Б. Блокаторы медленных кальциевых каналов и их место в лечении артериальной гипертонии // РМЖ. 2007. №2. С. 79

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БКК; синонимы: блокаторы кальциевых каналов, антагонисты кальция) относятся к одному из основных классов лекарственных средств, применяющихся при артериальной гипертонии (АГ). В практической деятельности врачу часто приходится выбирать, какому препарату следует отдать предпочтение при назначении терапии. При этом выбор оказывается достаточно широким. Выраженность их основного действия, особенности фармакодинамики, преимущества или, наоборот, негативный профиль воздействия в тех или иных клинических ситуациях, а также взаимодействие с препаратами других групп – все это имеет большое значение, и знание этих моментов позволяет решить проблему выбора.

Неоднократно описанные в литературе негативные последствия применения БКК первого поколения, в основном у больных ИБС и СН, по–видимому, до сих пор препятствуют более широкому применению современных БКК, имеющих отличный от них фармакодинамический профиль и доказавших свою эффективность во многих исследованиях. Этому мешает и рутинное назначение больным АГ комбинированной терапии из препаратов других групп, без сомнения эффективных, но иногда уступающих БКК по набору так называемых плейотропных эффектов. БКК – довольно разнородная группа лекарственных препаратов. Они отличаются друг от друга по химической структуре, фармакодинамике, клиническим и возможным побочным эффектам. Основной механизм их действия – уменьшение поступления Са2+ через кальциевые L–каналы, чувствительные к БКК. Строго говоря, БКК не вступают в какой–либо антагонизм с ионами кальция и не блокируют кальциевые каналы, но влияют на их модуляцию, увеличивая и/или уменьшая продолжительность разных фаз состояния (фаза 0 – закрытые каналы, N1 и N2 – открытые каналы), и изменяя, таким образом, кальциевый ток. Как известно, сокращение гладкомышечных клеток сосудов зависит от концентрации Са2+ в цитоплазме, и если подавить трансмембранный вход Са2+, его количество в цитоплазме клетки и ее готовность к сокращению уменьшатся. Все БКК, расслабляя гладкие мышцы артериол, снижают АД и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). Из особенностей фармакокинетики БКК следует отметить то, что они метаболизируются в печени и выводятся в основном с мочой. При заболеваниях почек фармакокинетика БКК мало изменяется, тогда как при болезнях печени их период полужизни и биодоступность увеличиваются . В литературе не отмечается эффекта привыкания к БКК. Это, по–видимому, объясняется тем, что длительное введение БКК не оказывает существенного влияния на плотность и чувствительность рецепторов к ним в кальциевых каналах. При длительном применении верапамила и дилтиазема наблюдается их кумуляция. При этом время полужизни верапамила и его активного метаболита норверапамила увеличивается в два раза (до 10 ч), хотя активность последнего составляет 1/8 активности верапамила . В клинической практике применяются препараты 3 подгрупп: фенилалкиламины (верапамил), дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, исрадипин и др.) и бензодиазепины (дилтиазем). Поскольку верапамил и дилтиазем проявляют определенное сходство между собой, их часто объединяют в одну условную подгруппу «недигидропиридиновые». По одной из классификаций с учетом органоспецифичности (Singh, 1986) препараты этой объединенной группы относятся к БКК I типа, которые проявляют свое действие на сердце, сосуды и проводящую систему сердца. Дигидропиридиновые препараты относятся к БКК II типа с преимущественно сосудистым эффектом (всего по этой классификации различают 4 типа БКК). Между препаратами этих двух подгрупп действительно имеются существенные фармакодинамические различия и, в частности, в характере влияния на сердечно–сосудистую систему (табл. 1). Так, дигидропиридиновые БКК в отличие от верапамила и дилтиазема (проявляя свою сосудистую селективность) значительно снижают ОПСС, практически не влияют на проводимость сердца и очень слабо влияют на его сократительную функцию. В подгруппе дигидропиридинов по своим улучшенным (по сравнению с нифедипином) характеристикам выделяются препараты длительного действия, в частности, амлодипин (Нормодипин). Главной его особенностью с точки зрения клинического применения является большая продолжительность действия (Т1/2 равен 35–50 ч). Его сывороточная концентрация и эффект нарастают в течение 5–7 дней лечения . Действие амлодипина проявляется медленно, так как растворимость в жирах в 3–4 раза ниже, чем у нифедипина. Кроме того, он обладает в небольшой степени также свойствами дилтиазема, поскольку частично связывается с его рецепторами . Антигипертензивная эффективность Монотерапия БКК в равной степени эффективна при мягкой и умеренной АГ . В многочисленных плацебо–контролируемых и сравнительных исследованиях была показана хорошая эффективность БКК при лечении АГ. Антигипертензивный эффект БКК дозозависимый. Так, в ранних исследованиях при использовании средних и высоких доз разных препаратов (верапамил, дилтиазем, нифедипин, риодипин) систолическое АД (САД) снижалось приблизительно на 20–30 (до 40) мм рт.ст., диастолическое (ДАД) – на 10–20 мм рт.ст. При этом разница в эффективности этих препаратов между собой либо не достигала уровня достоверности, в том числе при длительном лечении , либо снижение АД было более выраженным при лечении нифедипином . По данным сравнительных исследований, БКК снижают АД, по крайней мере, столь же эффективно, как b–блокаторы и диуретики, а также иАПФ . В недавнем крупном исследовании ALLHAT (33357 больных) амлодипин продемонстрировал равную антигипертензивную активность при сравнении с хлорталидоном и лизиноприлом. Разница состояла лишь в том, что хлорталидон лучше снижал систолическое давление, а амлодипин – диастолическое. Вместе с тем профиль снижения АД в качестве результата лечения в группе амлодипина оказался более приемлемым, т.е. число случаев повышения или чрезмерного снижения АД в этой группе было меньше, чем в других . Влияние на сердечно–сосудистую систему Все БКК вызывают расширение артериол и коронарных артерий. В большей степени это свойство присуще препаратам подгруппы дигидропиридинов. Характерным для них, если они применяются в терапевтических дозах, является отсутствие или слабое влияние на сократимость и функцию проводимости сердца. Особенного внимания в этом отношении заслуживают долгодействующие препараты амлодипин и фелодипин. По гемодинамическому эффекту амлодипин (Нормодипин) близок другим дигидропиридинам – никардипину и нисольдипину и отличается от верапамила и дилтиазема. Препарат снижает АД, ОПСС и увеличивает сердечный индекс и ЧСС. При длительном применении реакция ЧСС уменьшается. Отрицательный инотропный эффект при применении амлодипина менее выражен и наступает позже, чем у нифедипина . Рефлекторное повышение симпатического тонуса в большей степени выражено при лечении дигидропиридиновыми БКК, особенно нифедипином. Недигидропиридиновые БКК, напротив, замедляют ЧСС. Они также вызывают снижение сократимости миокарда (отрицательный инотропный эффект) и замедление проводимости сердца. Расширяя периферические сосуды, БКК могут увеличить венозный возврат и сердечный выброс, т.е. увеличивать преднагрузку. Этот эффект необходимо учитывать у больных АГ, у которых имеется гипертрофия миокарда и диастолическая дисфункция ЛЖ. Показано, что БКК не улучшают диастолическую функцию. Однако их влияние на скорость расслабления ЛЖ сложное. Расслабление желудочков регулируется на разных уровнях, поэтому даже один и тот же препарат может влиять на него по–разному . Например, у больных АГ и ИБС наполнение и опорожнение ЛЖ могут улучшаться за счет уменьшения зон дискинезии вследствие антиишемического действия и снижения постнагрузки, как это наблюдается при лечении дигидропиридинами длительного действия (амлодипин (Нормодипин), фелодипин и др.). Так, показано, что никардипин способен уменьшать степень диастолической дисфункции , и данное свойство может быть присуще другим дигидропиридинам, которые сходны с ним по гемодинамическому эффекту. Влияние на сердечно–сосудистые осложнения По данным нескольких крупных сравнительных исследований с применением недигидропиридинов – верапамила и дилтиазема (INVEST, NORDIL, CONVINCE, VHAS) с общим числом 51473 пациента и в трех сравнительных исследованиях с применением дигидропиридинов длительного действия, а именно, нифедипина ГИТС, амлодипина, фелодипина и исрадипина (STOP–2, ALLHAT, INSIGHT) с общим числом пациентов 37238, было показано, что БКК в сравнении с другими антигипертензивными препаратами основных классов (диуретики, иАПФ и b–адреноблокаторы), приблизительно в одинаковой степени снижали АД и частоту возникновения «больших сердечно–сосудистых осложнений» (ССО), включая ИМ, мозговой инсульт (МИ) и смерть от сердечно–сосудистых причин . Профиль воздействия амлодипина на сердечно–сосудистую систему сравнительно с БКК первого поколения имеет существенные отличия (табл. 1). Установлено, что дигидропиридины длительного действия снижают смертность от сердечно–сосудистых заболеваний у пожилых больных . В шведском исследовании STOP (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension), в котором участвовало 6614 пациентов, было продемонстрировано, что лечение фелодипином или исрадипином по эффективности и влиянию на смертность не отличалось от схемы лечения, включавшей диуретик и/или b–блокатор, либо ингибитор АПФ (эналаприл или лизиноприл). Однако в группе БКК риск развития ИМ и СН был выше, чем у больных, принимавших иАПФ . В свою очередь, в исследовании THOM (1993 г.) у непожилых больных АГ (средний возраст 55 лет) была продемонстрирована хорошая переносимость и безопасность длительного (средний период наблюдения 4,4 года) лечения амлодипином. В крупном исследовании INVEST на 22576 больных, страдающих АГ и ИБС, сравнивалось лечение верапамилом и атенололом. Результаты исследования показали, что лечение верапамилом SR также эффективно уменьшает смертность и риск ССО, как и атенолол. Однако при оценке суррогатных клинических точек в группе верапамила отмечалось более выраженное снижение частоты приступов стенокардии и достоверно реже регистрировались новые случаи сахарного диабета . Как известно, применение БКК короткого действия при ИМ увеличивает смертность. Кроме того, как показали В.М. Psaty и соавт. (1995), применение дигидропиридинов короткого действия увеличивает риск развития ИМ у больных АГ по сравнению с терапией диуретиками и b–блокаторами. С другой стороны, по данным другого исследования дилтиазем и верапамил могут снижать риск повторного инфаркта у больных с впервые возникшим ИМ без зубцов Q, которым противопоказаны b–блокаторы . В настоящее время признано, что БКК не улучшают общую выживаемость после ИМ . Вместе с тем признается, что нужны дальнейшие исследования с новыми длительнодействующими БКК. На основании приведенных данных можно сделать вывод, что у больных АГ и ИБС стабильного течения применение длительно действующих БКК уступает по своему влиянию на ССО ингибиторам АПФ, но в определенной части случаев, в особенности, если учитывать их адекватный антигипертензивный и антиангинальный эффекты, а также метаболическую нейтральность, может иметь преимущество перед препаратами других групп. Влияние на толерантность к физической нагрузке При АГ наблюдается снижение физической работоспособности. Это очень важный вопрос, поскольку переносимость физической нагрузки существенно влияет на самочувствие больных АГ, их активность в повседневной деятельности и качество жизни. Улучшение переносимости физической нагрузки на фоне применения БКК в основном связывают с положительными гемодинамическими эффектами. При однократном приеме и в условиях длительного лечения препаратами этой группы отмечаются следующие эффекты: относительное уменьшение ЧСС, систолического АД, ДП и сосудистого периферического сопротивления. Снижение темпа прироста показателей нагрузки сердечно–сосудистой системы и потребности в кислороде при физической работе обеспечивает увеличение толерантности к ней. В свое время, в частности, на примере лечения больных АГ нифедипином и верапамилом это убедительно продемонстрировал Lund–Johansen в 1987 г. . Подобные результаты при изучении эффективности БКК были получены в работах многих других авторов. Так, существенное увеличение времени нагрузки до достижения субмаксимальной ЧСС при пробе с физической нагрузкой отмечено на фоне как однократного, так и длительного приема риодипина, нифедипина, верапамила и дилтиазема . БКК уменьшают ДП при данной физической нагрузке, хотя ДП при максимальной нагрузке не меняется. Это говорит о том, что при стабильной стенокардии они главным образом снижают потребность миокарда в кислороде, а не повышают коронарный кровоток. Именно этим объясняется их антиишемический эффект. Многочисленные плацебо–контролируемые исследования показали, что БКК снижают частоту приступов стенокардии и уменьшают депрессию сегмента ST при физической нагрузке . Влияние на гипертрофию левого желудочка Гипертрофия миокарда является независимым фактором риска при АГ. Поэтому способность антигипертензивного препарата при длительном применении уменьшать гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) – важный признак его эффективности. Наблюдающаяся регрессия ГЛЖ при лечении БКК, как полагают, объясняется не только вазодилатацией, но и влиянием на процессы «ремоделирования» в тканях. Так, по экспериментальным данным при длительном применении БКК уменьшалась выраженность гипертрофии миокарда и средней оболочки артерий. При применении нифедипина регрессия ГЛЖ сопровождается снижением содержания коллагена в миокарде . Доказано, что регрессия гипертрофии левого желудочка наблюдается при длительном лечении БКК и, в частности, амлодипином . J.D. Neaton и соавт. (1999), по результатам исследования THOM, показали, что на фоне продолжительного лечения больных с мягкой АГ амлодипин уменьшал ГЛЖ в такой же степени, как при лечении b–адреноблокатором (ацебутолол), b–адреноблокатором (доксазозин) и ингибитором АПФ (эналаприл). Обзор всех проведенных исследований показал, что БКК вызывают обратное развитие ГЛЖ в большей степени, чем диуретики, но в меньшей степени, чем ингибиторы АПФ и метилдофа . Влияние на эндотелиальную функцию, структуру сосудов и микроциркуляторное русло при АГ При АГ, как одно из звеньев патогенеза, развивается ремоделирование сосудов с изменением их структуры, механических свойств и местной регуляторной (эндотелиальной) функции. Наблюдается также перестройка микрососудистого русла с уменьшением числа или плотности капилляров. Поражение органов–мишеней при АГ во многом обусловлено именно этими процессами. Предупреждение или замедление их в определенной степени должно влиять на клиническое течение болезни и прогноз. БКК в этом отношении демонстрируют положительные качества. По результатам исследований VHAS и INSIGHT , верапамил длительного действия и нифедипин, соответственно, превосходили диуретики по скорости замедления увеличения толщины интима–медиа сонных артерий при том, что не отличались от них по антигипертензивной активности и влиянию на ССО. БКК благотворно влияют на микроциркуляторное русло при АГ, уменьшая величину отношения «толщина стенки/ диаметр просвета» и увеличивая плотность капилляров, препятствуя таким образом ремоделированию сосудов. Применение дигидропиридиновых БКК у больных АГ сопровождается значительным снижением жесткости сосудистой стенки . Кроме того, дигидропиридины длительного действия (в частности, амлодипин) улучшают эндотелий–зависимую вазодилатацию за счет увеличения выработки NO . Влияние на функцию почек Ценными свойствами БКК являются диуретический и натрийуретический эффекты, которые связаны с увеличением почечного плазмотока и непосредственным воздействием препаратов на канальцевую экскрецию натрия . Микроальбуминурия (МАУ) расценивается, как один из ранних неблагоприятных прогностических признаков и факторов риска поражения органов–мишеней при АГ и сахарном диабете. Снижение АД до целевых уровней и уменьшение МАУ, если таковая имеется, следует, по–видимому, считать одними из главных промежуточных критериев эффективности антигипертензивной терапии и профилактики почечной недостаточности. По результатам разных исследований антигипертензивное лечение дигидропиридиновыми БКК (нифедипин, фелодипин, амлодипин) у больных мягкой и умеренной АГ сопровождалось достоверным снижением МАУ, сравнимым с аналогичным эффектом при лечении иАПФ и b–блокаторами. По другим данным, амлодипин не проявлял данного свойства в сравнении с иАПФ . Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТ1 более эффективно снижают МАУ и являются препаратами первого ряда при АГ и нарушении функции почек . Однако в таких случаях (при наличии признаков поражения органов–мишеней) всегда применяется комбинированная антигипертензивная терапия. По мнению Е.И. Чазовой (2001 г.) наиболее заметным ренопротективным эффектом обладают комбинации иАПФ и недигидропиридиновых анатагонистов кальция. При этом, как показали E. Kushnir и соавт. (1996 г.), G. Bakris и соавт. (1998 г.) снижение экскреция альбумина было более существенным при их комбинации, в частности с верапамилом, нежели при раздельном применении. С клинической точки зрения полезно обратить внимание на то, что применение БКК позволяет избежать назначения мочегонных препаратов, которые оказывают неблагоприятное воздействие на липидный спектр плазмы крови, показатели электролитного и углеводного обмена. Вместе с тем они не влияют на экскрецию калия, что позволяет их комбинировать с иАПФ. Применение Общим показанием для назначения БКК является стойкая АГ обусловленная повышением ОПСС (табл. 2) . По Российским рекомендациям (второй пересмотр) комитета экспертов ВНОК (2004) показания для применения БКК при АГ выглядят следующим образом: • БКК дигидропиридиновые длительного действия: ИСАГ, АГ у пожилых больных, стенокардия, атеросклероз периферических артерий, атеросклероз сонных артерий, беременность. • БКК недигидропиридиновые (верапамил, дилтиазем): стенокардия, атеросклероз сонных артерий, суправетрикулярная тахикардия. По другим источникам особыми показаниями для назначения БКК при АГ являются также мерцательная аритмия, мигрень и АГ, индуцированнная циклоспорином. Побочные эффекты и переносимость при длительной терапии Побочные эффекты при применении БКК достаточно подробно описаны в соответствующих руководствах. Хотелось бы обратить внимание лишь на некоторые аспекты этой темы. Побочные эффекты чаще встречаются при применении короткодействующих БКК первого поколения и при использовании препаратов в больших дозах. Дигидропиридины короткого действия, особенно нифедипин, часто вызывают побочные эффекты. Полагают, что это связано с резким расширением сосудов (головная боль, приливы, отеки лодыжек) и последующим рефлекторным повышением симпатического тонуса (тахикардия) . При приеме нифедипина побочные эффекты наблюдаются в 10% случаев, и реже бывают при лечении длительнодействующими дигидропиридинами (амлодипин, фелодипин). Для недигидропиридинов (верапамил) из побочных эффектов чаще наблюдаются запоры, брадикардия и нарушения проводимости. В настоящее время для постоянной терапии при АГ рекомендуются длительно действующие БКК (амлодипин (Нормодипин), фелодипин, верапамил SR и др.). С другой стороны, увеличение дозы любого антигипертензивного препарата при монотерапии выше средней терапевтической дозы не считается целесообразным, и в таких случаях показана комбинированная терапия. Длительнодействующие БКК второго поколения в указанной дозировке переносятся, как правило, хорошо. В частности, амлодипин в меньшей степени вызывает побочные реакции, например, рефлекторную тахикардию. Как считают, это связано с большим Т1/2 амлодипина и относительно постоянной его сывороточной концентрацией . Хорошая переносимость и безопасность терапии амлодипином была продемонстрирована в исследовании TНOM (1993), в котором применялись также препараты других групп: ацебутолол, доксазозин и эналаприл. По данным упоминавшегося выше исследования ALLHAT, через 5 лет от начала исследования осталось 80,4% больных, изначально получавших амлодипин, 80,5% – хлорталидон и 72,6% – лизиноприл. При этом побочные симптомы в группах отмечались приблизительно в равной степени (16,4 – 15 – 18,1% соответственно). Однако среди основных причин несоблюдения схемы I этапа (монотерапия основным препаратом) по своим отличиям выделяются: повышение АД (3,5 – 4,5 – 9%), чрезмерное снижение АД (1,4 – 3,8 – 2,3%) и ухудшение лабораторных показателей (1,6 – 3,8 – 2,3%). В группе хлорталидона достоверно чаще, чем в группе амлодипина, была зафиксирована гипокалиемия (8,5% против 1,9%). По влиянию на все биохимические показатели (уровень холестерина, гликемический профиль, калиемия) хлорталидон оказался хуже лизиноприла, в то время как амлодипин был с ним вполне сравним . По этим результатам складывается впечатление, что при равной безопасности приведенных схем лечения в целом амлодипин является стабильным по влиянию на гемодинамику и метаболически нейтральным препаратом. Комбинированная терапия БКК В клинической практике врачи чаще сталкиваются со случаями, когда необходимо применение комбинированной терапии. Отчасти это связано с относительно поздней обращаемостью больных АГ к врачу, когда уже имеются стабильное повышение АД, а также симптомы поражения органов–мишеней. С другой стороны, монотерапия не всегда позволяет добиться эффективного снижения АД. Комбинированная антигипертензивная терапия (АГТ) показана при умеренной и тяжелой АГ, а также при мягкой АГ, если имеются факторы риска, ухудшающие ее прогноз. При назначении терапии необходимо рассчитывать не только на выраженный антигипертензивный эффект, но и снижение риска ССО. Выбор препаратов при этом зависит также от их взаимного влияния на факторы риска и возможности подавления побочных эффектов, наблюдающихся при монотерапии. Эффективность БКК возрастает при одновременном приеме иАПФ, метилдофы или b–адреноблокаторов. Для сочетания с b–блокатором используют БКК с преимущественно избирательным действием на сосуды (амлодипин, исрадипин, никардипин). Диуретики тоже могут повышать эффективность БКК, но данных об этом пока недостаточно . Эффективные комбинации • БКК + иАПФ. Полезные свойства: усиление гипотензивного эффекта, метаболическая нейтральность, подавление активации ренин–ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем. Комбинация эффективна при тяжелой, как высоко– так и низкорениновой АГ. • БКК (дигидропиридиновые) + b–блокаторы. Полезные свойства: b–блокаторы препятствуют развитию выраженных сосудистых эффектов и рефлекторной тахикардии (БКК), которая, с одной стороны, снижает гипотензивный эффект, а с другой – увеличивает потребность миокарда в кислороде. БКК нивелируют негативное действие b–блокаторов на обмен липидов и глюкозы, а также на периферическое сопротивление сосудов. Данная комбинация эффективна при АГ в сочетании с ИБС, а также при АГ, рефрактерной к монотерапии. • БКК (дигидропиридины) + АИР (агонисты имидазолиновых рецепторов). Полезные свойства: предупреждение повышения симпатического тонуса, метаболическая нейтральность, и те и другие препараты не замедляют скорость психических реакций. Применение данной комбинации может оказаться полезным у больных АГ с метаболическим синдромом и для водителей автотранспорта. • БКК + диуретики. Указывается, что в сочетании амлодипин + гидрохлортиазид отмечается аддитивный гипотензивный эффект . Сочетание БКК с диуретиками относят как к эффективным , так и к нерациональным комбинациям . Нерациональной считается комбинация нифедипина короткого действия с диуретиком. Заключение Подводя итог, в целом можно заключить, что БКК эффективно снижают АД. При этом их антигипертензивная активность сравнима с таковой препаратов других основных групп, применяющихся для лечения АГ. При длительном применении у больных АГ они уменьшают ГЛЖ, препятствуют процессам ремоделирования сосудов и микрососудистого русла, а также положительно влияют на функцию эндотелия. БКК проявляют диуретический и натрийуретический эффекты, не влияя при этом на экскрецию калия, и уменьшают микроальбуминурию. Препараты этой группы не влияют на липидный обмен и гликемический профиль. БКК длительного действия снижают смертность и риск сердечно–сосудистых осложнений, а также частоту приступов стенокардии у больных АГ и ИБС стабильного течения. Они повышают толерантность к физической нагрузке за счет снижения энергозатрат и потребности миокарда в кислороде.

Сравнимое с препаратами других групп небольшое количество побочных эффектов и хорошая переносимость при длительной терапии отличает длительнодействующие БКК, в особенности второго поколения, такие как амлодипин. Их преимущества (гемодинамический профиль, метаболическая нейтральность и др.) становятся очевидными при назначении комбинированной терапии. Пожалуй, единственным абсолютным противопоказанием для назначения БКК является выраженная СН. Однако применение амлодипина (в комбинации с иАПФ, диуретиками и b–блокаторами) при СН считается оправданным.