Антагонисты кальция современные | Лечение Сердца

Кальций — это важный микроэлемент, необходимый для нормальной и полноценной работы организма человека. Однако при некоторых заболеваниях возникает необходимость «притормозить» действие данного компонента. Для этого применяются специальные лекарственные препараты — антагонисты кальция.

Антагонисты кальция — что это такое?

Кальций — активный участник передачи сигналов от нервных рецепторов к внутриклеточным структурам, которые способствуют тому, что клетки напрягаются и сокращаются. Одной из причин развития гипертонии, как считают современные врачи, является изменение соотношения кальция в клетках и в плазме крови. Количество кальция в плазме крови зачастую понижено, а в клетках — повышено. Это чревато тем, что клетки сердца и сосудов реагируют интенсивнее, чем требуется, на раздражители, гормоны и другие биологически активные компоненты.

Помогут справиться с данной проблемой лекарственные препараты — антагонисты кальция, или АК. Это группа медикаментозных средств от гипертонии, которые отличаются по химическому составу, но имеют общий механизм воздействия. Заключается он в том, что происходит торможение процесса проникновения ионов кальция по специальным кальциевым каналам в клетки сердца и кровеносных сосудов.

Действие на организм человека

Антагонисты кальция считаются одними из лучших медикаментов среди гипотензивных препаратов. Они отлично справляются с основной задачей — приведением в норму показателей кровяного давления. Однако оказывают и другое положительное воздействие на организм:

1. Способны привести в норму показатели ритма сердечных сокращений, благодаря чему антагонисты кальция применяют в качестве антиаритмических средств.
2. АК назначаются пациентам, перенесшим инсульт, так как препараты оказывают положительное воздействие на кровоток мозга, что особенно актуально при атеросклерозе сосудов головы.
3. Предупреждают образование тромбов, т. к. вызывают торможение в клетках метаболизма Са, что и способствует угнетению агрегации тромбоцитов.
4. Антагонисты кальция способны уменьшать давление в легочной артерии и вызывать расширение бронхов. Наличие антиатерогенных свойств дает возможность применять АК не только как гипотензивные средства.
5. Уменьшают напряжение в миокарде и его сократимость. Антиспастическое действие вызывает расширение коронарных артерий, в результате чего увеличивается кровообращение в сердце. А это способствует увеличению снабжения миокарда кислородом и питательными веществами.

Показания

Основными показаниями для назначения препаратов АК являются:

• гипертония;
• легочная гипертензия;
• ИБС (ишемическая болезнь сердца);
• стенокардия;
• расстройство мозгового и периферического кровообращения;
• гипертрофическая кардиомиопатия;
• хронические заболевания сонных артерий;
• тахикардия и другие отклонения в сердечном ритме;
• заболевание Рейно;
• АК назначается также для предупреждения приступов головной боли.

Классификация антагонистов кальция

Существует много классификаций блокаторов кальция, в основе которых — химический состав, продолжительность действия препаратов и др. В 1996 году специалисты предложили новую классификацию АК. Медикаменты-блокаторы кальция были разделены на три группы — препараты первого, второго и третьего поколения. Рассмотрим подробнее.

1. К лекарственным средствам первого поколения относятся: Верапамил, Дилтиазем и Нифедипин. Названные препараты оказывают сильное гипотензивное действие, особенно Нифедипин, которое зачастую ограничивает их эффективное применение. У препаратов первого поколения низкая биодоступность, непродолжительный период воздействия, а также они довольно часто провоцируют развитие нежелательных эффектов: вызывают головную боль, покраснение кожного покрова, увеличивают частоту сердечных сокращений.
2. Список препаратов — антагонистов кальция второго поколения достаточно широк: Бенидипин, Исрадипин, Манидипин, Никардипин, Нилвадипин, Нимодипин, Нисолдипин, Нитрендипин, Фелодипин. Эти средства более эффективны, но также имеют недостатки: у многих действие непродолжительное, пик концентрации достигается в разные сроки, определить заранее результативность для больных часто не представляется возможным.
3. АК третьего поколения созданы с учетом недостатков медикаментов предыдущих поколений. В список препаратов последнего поколения входят такие лекарства: Амлодипин, Лацидипин, Лекарнидипин. Данные лекарственные средства имеют следующие преимущества: высокая биодоступность, длительный период полувыведения из организма, высокая тканевая селективность.

Если брать во внимание практические характеристики лекарств, то в зависимости от влияния применяемых медикаментов на частоту сердечных сокращений и на тонус симпатической нервной системы АК делят на две подгруппы:

• дигидропиридиновые препараты — те, которые рефлекторно увеличивают ЧСС (к примеру, Никардипин, Амлодипин, Лацидипин);
• недигидропиридиновые — уменьшают ЧСС (к примеру, Верапамил, Дилтиазем) и по своему воздействию сходны с бета-адреноблокаторами.

Способ применения

Ознакомимся со способом применения некоторых препаратов.

1. Нифедипин. Применяется внутрь в дозе от 5 до 10 мг после еды 3 – 4 раза на протяжении суток, а чтобы купировать гипертонический криз — по 5 — 10 мг под язык.
2. Нифедипин ретард (Коринфар ретард). Назначается по 10 – 20 мг дважды в сутки после еды.
3. Нифедипин GITS (препарат непрерывного действия). Используется по 60 — 90 мг одноразово на протяжении суток.
4. Фелодипин. Назначается после еды по 2,5 – 10 мг раз в день. Таблетки следует запивать водой, при этом нельзя их измельчать или жевать, а следует принимать целиком. Доза при необходимости увеличивается постепенно.
5. Амлодипин. Применяется после приема пищи по 2,5 – 10 мг раз на протяжении суток. Если есть необходимость, дозу повышают постепенно. Максимально допустимой является суточная доза 10 мг.
6. Лацидипин. Начальная доза для взрослых составляет 2 мг в сутки. По возможности нужно принимать препарат в одно и то же время, желательно утром. Полный эффект развивается через 3-4 недели регулярного приема.
7. Низолдипин. В начале лечения дозировка составляет 5 – 10 мг дважды в сутки. По показаниям через 3 – 4 недели ее можно увеличить до 20 мг на один прием. Препарат принимают во время еды в утренние и вечерние часы. Разжевывать нельзя, запивать нужно достаточным количеством воды.
8. Галлопамил. Назначается по 50 мг 2 раза в течение суток. Принимать следует или во время еды, или сразу после нее, максимально допустимая доза в сутки составляет 200 мг.
9. Дилтиазем. Принимается по 60 – 90 мг трижды на протяжении суток. Таблетки нельзя разжевывать, их следует принимать перед едой и запивать достаточным количеством воды. Суточная максимальная дозировка — 360 мг ( 4 раза по 90 мг).
10. Дилтиазем SR. Применяется от одного до двух раз в течение суток по 120 – 180 мг во время приема пищи.

Применение во время беременности и лактации

Принимать препараты-антагонисты кальция во время вынашивания беременности и грудного вскармливания нежелательно, так как исследований, которые бы строго контролировались, относительно данной группы пациентов не было проведено. Стоит учесть, что некоторые препараты могут проникать как в грудное молоко, так и через плаценту. При внутривенном введение у матери может развиться гипотензия, что вызывает дистресс плода.

Однако в некоторых случаях потенциальная польза от применения лекарств-антагонистов кальция для лечения беременных может быть оправдана. Решение о лечении принимает лечащий врач, учитывая как состояние матери, так и особенности протекания беременности.

Противопоказания

Для всех препаратов-антагонистов кальция определены следующие противопоказания к применению:

• низкие показатели артериального давления;
• зачастую период вынашивания беременности (исключение составляют Верапамил, Нифедипин);
• сердечная недостаточность с пониженной функциональностью левого желудочка сердца.

Побочные эффекты

Наиболее часто встречаемыми побочными эффектами, которые развиваются при приеме АК являются:

• гиперемия кожного покрова лица;
• резкое понижение показателей кровяного давления;
• отечность конечностей;
• понижение систолической деятельности левого желудочка.

Дигидропиридиновые препараты способны спровоцировать развитие следующих нежелательных реакций:

• рефлекторная тахикардия;
• периферическая отечность;
• гипертрофия десен;
• мигрень;
• гиперемия кожного покрова лица.

Недигидропиридиновые антагонисты кальция могут вызвать:

• нарушение синусового ритма;
• понижение автоматизма синусового узла;
• расстройство атриовентрикулярной проводимости;
• проблемы со стулом, гепатотоксичность (Верапамил).

Антагонисты кальция — эффективные препараты, которые успешно используются для лечения заболеваний сердца и сосудов. Чтобы получить от применения лекарственных препаратов максимальную пользу, необходимо систематически проводить мониторинг показателей кровяного давления, частоты сердечных сокращений, AV-проводимости, а также важен контроль наличия и степени выраженности сердечной недостаточности. Важным моментом является выполнение рекомендаций доктора, а также следует помнить, что самолечение недопустимо.

Для цитирования: Желнов В.В., Петровская Н.В., Комарова И.С., Дворецкий Л.И. Современные пролонгированные антагонисты кальция в клинической практике // РМЖ. 2008. №7. С. 487

Антагонисты кальция (АК) – большая группа различных по химической структуре препаратов, общим свойством которых является способность уменьшать поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов и кардиомиоциты, путем взаимодействия с медленными кальциевыми каналами (L–типа) клеточных мембран. В результате расслабляются гладкие мышцы артериол, снижается артериальное давление (АД) и общее периферическое сопротивление сосудов, уменьшаются сила и частота сердечных сокращений, замедляется атрио–вентрикулярная (АВ) проводимость.

По химическому строению АК можно разделить на 3 группы: – производные фенилалкиламина (верапамил); – производные дигидропиридина (нифедипин, фелодипин, амлодипин, лацидипин); – производные бензодиазепина (дилтиазем). Препараты, относящиеся к разным группам, отличаются по выраженности их действия на сердце и на периферические сосуды. Так, дигидропиридиновые АК действуют в большей степени на сосуды, и поэтому они обладают более выраженным гипотензивным действием, и практически не влияют на проводимость сердца и на его сократительную функцию. Верапамил имеет большую тропность к кальциевым каналам сердца, в связи с чем он уменьшает силу и частоту сердечных сокращений, ухудшает АВ–проводимость, и в меньшей степени действует на сосуды, поэтому его гипотензивный эффект выражен меньше, чем у дигидропиридиновых АК. Дилтиазем действует на сердце и сосуды в равной мере. Поскольку верапамил и дилтиазем обладают определенным сходством между собой, их условно объединяют в подгруппу недигидропиридиновых АК. В пределах каждой группы АК выделяют препараты короткого действия и пролонгированные препараты (табл. 1). Недостатком АК короткого действия являются в первую очередь значительные колебания концентрации препарата в плазме, имеющей подъемы и спады. Это проявляется неравномерностью вазодилатирующего эффекта короткодействующего АК в течение суток и, как следствие, суточными колебаниями АД. Особенно важным этот недостаток оказался для короткодействующих дигидропиридиновых АК (нифедипина). При приеме короткодействующего нифедипина быстро повышается плазменная концентрация препарата, выраженная вазодилатация сопровождается рефлекторным повышением симпатического тонуса, что приводит к тахикардии и, как след­ствие этого – к усугублению ишемии миокарда. По–ви­димому, именно этим объясняется неблагоприятное влияние короткодействующих дигидропиридиновых АК (нифедипина) на прогноз пациентов с инфарктом миокарда и с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST . При применении короткодействующих АК также увеличивается выраженность побочных эффектов (головная боль, приливы, тахикардия – для дигидропиридиновых АК), ухудшается переносимость лечения. Необходимость многократного приема препаратов в течение суток затрудняет систематическое соблюдение врачебных рекомендаций. Все это в совокупности может приводить к достаточно частому отказу больных от лечения короткодействующими АК. В качестве альтернативы для короткодействующих АК появились препараты нового поколения – пролонгированные АК, действующие 12–24 часа и требующие одно– или двукратного приема в сутки (табл. 2). Этого удалось достичь двумя путями: – за счет синтеза принципиально новых производных дигидропиридина (амлодипин, фелодипин, лацидипин), обладающих более длительным периодом полувыведения; – за счет появления новых лекарственных форм прежних препаратов (нифедипина, верапамила, дилтиазема) с замедленным высвобождением (retard, SR – slow–release, ER) или GITS (гастроинтестинальная терапевтическая система). Лечение АК хорошо переносится больными. Из значимых побочных эффектов следует отметить появление отеков лодыжек и нижней части голеней (чаще у пациентов с имеющейся патологией вен нижних конечностей). Выраженность периферических отеков уменьшается при комбинации АК с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), ?–адрено­бло­ка­то­рами (БАБ). При приеме дигидропиридиновых АК мо­жет появиться тахикардия, чувство жара и покраснение лица и верхней части плечевого пояса, головная боль (бо­лее выраженные у короткодействующих АК). Для не­дигидропиридиновых АК (верапамил, в меньшей степени – дилтиазем) возможны связанные с отрицательными ино–, хроно– и дромотропными эффектами усиление сердечной недостаточности, брадикардия, нарушение атрио–вентрикулярной проводимости. Возможно появление запора (чаще у пожилых больных при приеме верапамила) . Для длительного лечения следует применять пролонгированные АК (фелодипин, амлодипин, лацидипин, или ретардные формы короткодействующих АК – нифедипин GITS, верапамил SR, дилтиазем SR). В настоящее время широко применяются и достаточно хорошо изучены с позиций доказательной медицины пролонгированные дигидропиридиновые АК – фелодипин и др. Важной особенностью этих препаратов (с точки зрения клинического применения) является большая продолжительность действия, позволяющая назначать их 1 раз в сутки. При развитии гипотензивного действия этих препаратов практически не происходит изменения ЧСС. Данные пре­параты не оказывают отрицательного инотропного эф­фекта и не влияют на функцию синусового и АВ–уз­лов. Лечение пролонгированными дигидропиридиновыми АК хорошо переносится больными, что делает их привлека­тель­ными для широкого использования в клинической практике. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии В настоящее время АК являются одним из основных классов лекарственных препаратов, которые могут использоваться для начальной терапии артериальной гипертонии (АГ). По данным сравнительных исследо­ва­ний (ALLHAT, VALUE), пролонгированные АК продемонстрировали гипотензивный эффект, равный антигипертензивной активности ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА), диуретиков и ?–адре­ноблокаторов . Максимальное снижение АД при приеме АК отмечается при низкорениновой, объемзависимой АГ. АК в сравнении с гипотензивными препаратами других классов (иАПФ, диуретиками и ?–адре­но­блокаторами) не только обладают равным гипотензивным эффектом, но и в одинаковой степени снижают частоту «больших сердечно–сосудистых осложнений» – инфаркта миокарда, мозгового инсульта и сердечно–сосудистой смертности . Гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ) является независимым фактором риска при АГ. АК уменьшают гипертрофию ЛЖ, улуч­шают его диастолическую функцию, особенно у па­циентов с АГ и ИБС . Важным аспектом органопротективного действия АК является предупреждение или замедление ремоделирования сосудов (снижается жесткость сосудистой стенки, улучшается эндотелий–зависимая вазодилатация за счет увеличения продукции NO) . Важным свойством АК является их метаболическая нейтральность: даже при длительном лечении не изменяется уровень липидов, инсулинорезистентность, толерантность к глюкозе, уровень мочевой кислоты. Поэтому АК выходят на первое место в лечении АГ у па­циентов с нарушением этих видов обмена (сахарный диабет, дислипидемия, подагра). При АГ часто наблюдается снижение физической работоспособности, что ухудшает качество жизни пациентов. В клинических ис­следованиях было продемонстрировано, что при применении пролонгированных дигидропиридиновых АК улучшается переносимость физических нагрузок вследствие снижения АД, уменьшения периферического со­судистого сопротивления и частоты сердечных сокращений (ЧСС), уменьшения потребности миокарда в кислороде при физической работе . Таким образом, пролонгированные дигидропиридиновые АК ра­цио­нально использовать в начальной терапии АГ у мо­лодых физически активных пациентов, поскольку улучшение физической работоспособности и повышение качества жизни, удобство приема препаратов (однократно в сут­ки), малое число побочных эффектов и хорошая пе­ре­но­симость гипотензивной терапии обеспечивают приверженность больных к длительному лечению АГ. При лечении АГ перед практическим врачом всегда встает проблема выбора наиболее подходящего для каж­дого конкретного пациента гипотензивного препарата. При выборе гипотензивной терапии необходимо учитывать фармакодинамические и фармакокинетические особенности препаратов, а также их преимущества или недостатки в тех или иных клинических ситуациях. В соответствии с Национальными рекомендациями по ле­чению АГ (2004 г.), а также рекомендациями ЕОАГ/ЕОК (2007 г.) общие показания для назначения АК у пациентов с АГ представлены в таблице 3 . Особо следует отметить высокую активность пролонгированных дигидропиридиновых АК при лечении АГ у пожилых больных. У пациентов пожилого возраста АГ характеризуется низкой активностью ренина плазмы, снижением растяжимости стенки артерий и повышением общего периферического сопротивления сосудов. Самой частой формой АГ в пожилом возрасте является изолированная систолическая АГ. Для начальной терапии систолической АГ у пожилых пациентов показаны дигидропиридиновые АК, диуретики, иАПФ или АРА. Важно, что гипотензивный эффект при приеме этих препаратов не сопровождается у пожилых пациентов снижением кровотока в органах–мишенях (сердце, мозг, поч­ки) . Доказано, что у пожилых больных с АГ ра­цио­нальная гипотензивная терапия предотвращает развитие и прогрессирование деменции, которая значительно ограничивает их возможности к самообслуживанию и увеличивает расходы на лечение и затраты по уходу . Особый подход требуется при лечении АГ у больных сахарным диабетом (СД), так как у них особенно велик риск сердечно–сосудистых осложнений. При сочетании АГ и СД оптимальный гипотензивный препарат должен не только обеспечивать достижение целевых значений АД, но и обладать выраженными органопротективными свойствами и быть метаболически нейтральным. Про­лон­гированные дигидропиридиновые АК (фелодипин, амлодипин и др.), наряду с иАПФ и АРА, являются препаратами выбора при лечении АГ у пациентов с СД, так как они не только эффективно снижают АД, но и обладают выраженными органопротективными свойствами, в том числе оказывают и нефропротективный эф­фект (уменьшают выраженность микроальбуминурии, замедляют прогрессирование диабетической не­фро­патии), а также являются метаболически нейтральными. У большинства пациентов с АГ и СД целевого уровня АД удается достичь только при использовании комбинации гипотензивных препаратов. Наиболее ра­циональными в этой клинической ситуации являются комбинации АК с иАПФ или АРА . В настоящее время убедительно показано (ASCOT–BPLA), что применение для лечения АГ препаратов с благоприятными ме­та­болическими эффектами или метаболически нейтральных (АК) снижает риск развития СД на 30% по сравнению с другими гипотензивными препаратами (тиа­зидные диуретики, ?–адреноблокаторы) . Результаты этих исследований нашли отражение в Европейских клинических рекомендациях по лечению АГ . Так, при лечении АГ у больных с высоким риском развития СД (отягощенный семейный анамнез по СД, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе) рекомендуется использовать препараты с благоприятным метаболическим профилем (например, пролонгированные АК, иАПФ или АРА). По данным многочисленных исследований, более чем у 50% пациентов с АГ целевого уровня АД удается достичь только при использовании комбинированной гипотензивной терапии. Установлено, что применение комбинации гипотензивных препаратов в низких дозах способствует повышению эффективности лечения и снижению частоты возникновения побочных эффектов . В настоящее время признаны рациональными и широко используются следующие комбинации гипотензивных препаратов, в которых в качестве базового препарата используются пролонгированные дигидропиридиновые АК: АК и ингибитор АПФ, АК и антагонист ре­цеп­торов к ангиотензину II, АК и ?–адре­но­блокатор . Комбинация АК и иАПФ (или АРА) показала высокую гипотензивную эффективность и органопротективные свойства. Так, в исследовании HOT комбинированная терапия фелодипином и ингибитором АПФ или БАБ позволила достичь целевых значений АД более чем у 70% больных . В исследовании ASCOT комбинация дигидропиридинового АК (амлодипина) и иАПФ (периндоприла) не только эффективно снизила АД до целевого уровня, но и уменьшила частоту сердечно–со­су­ди­стой смертности на 24%, инфаркта миокарда на 13%, ин­сульта – на 23%; достоверно реже регистрировались новые случаи сахарного диабета (на 30%) . Комбинация АК и АРА оказывает выраженный гипотензивный эффект, сопоставимый с гипотензивным действием комбинированной терапии БАБ и ТД. Комбини­ро­ван­ная терапия АК и АРА оказывает нефропротективное действие у больных СД. Гипо­тен­зивное лечение этими препаратами является метаболически нейтральным (не нарушает показатели липидного и углеводного обмена) . Высокоэффективной является комбинация дигидропиридиновых АК и БАБ: потенцирование гипотензивного эффекта достигается за счет противодействия со стороны БАБ активации симпато–адреналовой сис­те­мы, возникающей в ответ на лечение АК. Входящие в состав этой комбинации препараты также взаимно ослабляют побочные эффекты друг друга. Данная комбинация особенно показана больным АГ и ИБС. Таким образом, пролонгированные дигидропиридиновые АК отвечают всем требованиям, которые предъявляются к современным гипотензивным средствам: они эффективно снижают АД, не оказывают серьезных побочных эффектов и хорошо переносятся больными, удобны для приема (однократно в сутки), являются метаболически нейтральными. Особенно важны органопротективные свойства этих препаратов, их положительное влияние на прогноз пациентов, снижение риска сердечно–сосудистой смертности, ин­фаркта миокарда и инсульта. Антагонисты кальция в лечении ИБС Основными целями лечения ИБС (стабильной сте­но­кардии) являются: уменьшение частоты приступов сте­нокардии и повышение переносимости физической нагрузки, улучшение качества жизни, снижение смертности, уменьшение риска инфаркта миокарда. Для лечения ИБС следует использовать только пролонгированные АК (как дигидропиридиновые, так и недигидропиридиновые). Многочисленные клинические исследования показали, что АК (дилтиазем SR, фелодипин, амлодипин и др.) снижают частоту и продолжительность эпизодов ишемии миокарда и приступов стенокардии, увеличивают переносимость физических нагрузок, т.е. оказывают выраженный антиангинальный (антиишемический) эффект . Антиангинальный эффект АК обусловлен их способностью, с одной стороны, уменьшать потребность миокарда в кислороде за счет снижения АД, а также силы и частоты сердечных сокращений (только для недигидропиридиновых АК). С другой стороны, АК увеличивают коронарный кровоток за счет снижения коронарного сопротивления и устранения спазма коронарных артерий, улучшения коллатерального кровотока. АК улучшают диастолическую функцию миокарда у больных ИБС и АГ как за счет уменьшения зон дискинезии (из–за антиишемического действия), так и за счет снижения постнагрузки (из–за снижения АД). Особенно показаны АК пациентам с вазоспастической (вариантной) стенокардией . Очень важны при лечении пациентов с ИБС анти­склеротические (антиатерогенные) свойства АК. АК стабилизируют клеточные мембраны, препятствуя проникновению свободного холестерина в стенку сосуда. АК, блокируя кальциевые каналы тромбоцитов, уменьшают их агрегацию. Антиатерогенное действие этой группы препаратов обеспечивается также их антипролиферативными (уменьшают пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, снижают высвобождение факторов роста и синтез коллагена) и антиоксидантными свойствами (уменьшают продукцию супероксида и перекисное окисление липидов). Антисклеротический эффект АК подтвержден многочисленными клиническими ис­сле­дованиями. Так, в исследовании PREVENT лечение АГ амлодипином у больных с ангиографическими признаками стенозирующего атеросклероза привело к уменьшению толщины интимы сонных артерий . В настоящее время АК считаются препаратами второго ряда у больных стенокардией напряжения (после ?–адреноблокаторов). При монотерапии пролонгированные АК оказывают антиангинальный эффект, сопоставимый с ?–адреноблокаторами. Однако важнейшим преимуществом ?–адреноблокаторов, которое ставит именно эту группу препаратов на первое место при стабильной стенокардии напряжения, является их способность улучшать прогноз пациентов, снижая смертность, особенно у больных после инфаркта миокарда. АК следует назначать больным со стабильной стенокардией напряжения в тех случаях, когда ?–адреноблокаторы противопоказаны (бронхиальная астма, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), заболевания периферических артерий – облитерирующий эндартериит, перемежающаяся хромота, синдром Рейно). В этой ситуации наиболее рациональным будет лечение пролонгированными недигидропиридиновыми АК. При наличии у больного АВ–блокады II–III степени, синдрома слабости синусового узла для лечения стенокардии рационально использовать пролонгированные дигидропиридиновые АК.

Для лечения пациентов со стабильной стенокардией напряжения можно использовать как дигидопиридиновые (фелодипин и др.), так и недигидропиридиновые АК (верапамил и дилтиазем). Дигидропиридиновые АК имеют преимущества в ситуациях, когда есть противопоказания к ?–адреноблокаторам: при синусовой брадикардии (ЧСС

Антагонисты кальция: список препаратов, действие, показания

«Молчащая» проблема здоровья, как называют артериальную гипертензию, требует обязательного медикаментозного вмешательства. Лучшие умы мира непрестанно находятся в поиске новых и новых препаратов, регулирующих кровяное давление, улучшающих кровообращение и предупреждающих такие опасные последствия гипертонии, как инфаркт или инсульт.

Оглавление:

• Антагонисты кальция: список препаратов, действие, показания
• Когда кальция становится слишком много?
• Способности антагонистов кальция
• Схема: механизм действия и возможности АК 1-2 поколений
• Родоначальники и последователи
• Таблица: перечень антагонистов кальция, зарегистрированных в РФ
• Производные фенилалкиламинов
• Верапамил
• Препараты второго поколения
• Производные дигидроперидина
• Нифедипин (коринфар, адалат)
• Никардипин (пердипин)
• Нисолдипин (баймикард)
• Нитрендипин (байпресс)
• Амлодипин (норваск)
• Фелодипин (плендил)
• Исрадипин (ломир)
• Нимодипин (нимотоп)
• Новые лекарственные средства из класса антагонистов кальция
• Дилтиазем
• Бепредил
• Форидон
• Особенности, которые следует иметь в виду
• Таблица: побочные эффекты АК и противопоказания
• Виды антагонистов кальция
• Механизм действия
• Клинические эффекты блокаторов кальциевых каналов
• Виды блокаторов кальциевых каналов
• Фармакокинетика
• Применение в медицинской практике
• Фенилалкиламины
• Дигидропиридины
• Бензодиазепины
• Другие блокаторы кальциевых каналов
• Роль антагонистов кальция в современном лечении сердечно-сосудистых заболеваний
• Препараты антагонисты кальция
• Антагонисты кальция — что это такое?
• Действие на организм человека
• Показания
• Классификация антагонистов кальция
• Способ применения
• Применение во время беременности и лактации
• Противопоказания
• Побочные эффекты

Существует много различных групп фармацевтических средств, на которые возложена данная задача.

Антагонисты кальция (АК) представляют одну из этих групп и, имея ряд позитивных качеств, считаются одним из лучших вариантов среди гипотензивных средств в целом. Они сравнительно мягко действуют, не богаты на побочные эффекты, которые, если и имеют место, то проявляются довольно слабо.

Когда кальция становится слишком много?

Препараты данной группы (антагонисты кальция) специалисты называют, как кому нравится: блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БКК), блокаторами входа ионов кальция, антагонистами ионов кальция. Однако при чем тут кальций, почему его нельзя пускать в клетку, если он сокращает мышцы, в том числе, и сердечную, где расположены эти каналы, по какой причине столь велико к ним внимание и вообще — в чем суть механизма действия этих лекарственных средств?

Физиологическая активность свойственна исключительно ионизированному кальцию (Са ++ ), то есть, не связанному с белками. В ионах Са очень нуждаются мышечные клетки, которые используют его для своего функционирования (сокращения), следовательно, чем больше этого элемента находится в клетках и тканях, тем большей силой сокращения они обладают. Но всегда ли это полезно? Чрезмерное накопление ионов кальция приводит к излишнему напряжению мышечных волокон и перегрузке, поэтому в клетке он должен находиться в неизменном количестве, иначе процессы, зависимые от этого элемента будут нарушены, потеряют свою периодичность и ритмичность.

схема перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция

Каждая клетка сама поддерживает концентрацию кальция (натрия, калия) на нужном уровне посредством каналов, расположенных в фосфолипидной мембране, отделяющей цитоплазму от межклеточного пространства. Задача каждого канала состоит в осуществлении контроля над прохождением в одном направлении (то ли внутрь клетки, то ли наружу) и распределением определенных ионов (в данном случае – кальция) в самой клетке или за ее пределами. Что касается кальция, то следует отметить его очень высокое стремление любым путем попасть внутрь клетки из межклеточного пространства. Следовательно, некоторые КК нужно заблокировать, чтобы они не пропускали пытающиеся войти в клетку излишние ионы кальция и таким образом защитили мышечные волокна от избыточного напряжения (механизм действия АК).

Для нормального функционирования кальциевых каналов, помимо Са ++ , необходимы катехоламины (адреналин и норадреналин), которые активируют КК, однако, в связи с этим, совместное применение антагонистов ионов кальция и β-блокаторов (за исключением препаратов, относящихся к группе нифедипина) нежелательно, поскольку возможно чрезмерное угнетение функции каналов. Кровеносные сосуды от этого не очень пострадают, а вот миокард, получив двойной эффект, может ответить развитием атриовентрикулярной блокады.

Существует несколько типов кальциевых каналов, однако механизм действия антагонистов ионов кальция направлен только на медленные КК (L-тип), которые содержат различные гладкомышечные ткани:

• Синоатриальные пути;
• Атриовентрикулярные пути;
• Волокна Пуркинье;
• Миофибриллы сердечной мышцы;
• Гладкая мускулатура кровеносных сосудов;
• Скелетная мускулатура.

Разумеется, там происходят сложные биохимические процессы, описание которых не является нашей задачей. Нам лишь стоит отметить, что:

Автоматизм сердечной мышцы поддерживается кальцием, который, находясь в клетках мышечных волокон сердца, запускает механизм его сокращения, поэтому изменение уровня ионов кальция неизбежно повлечет нарушение в работе сердца.

Способности антагонистов кальция

Антагонисты кальциевых каналов представлены различными химическими соединениями, которые, помимо снижения артериального давления, имеют ряд других возможностей:

1. Они способны регулировать ритм сердечных сокращений, поэтому их нередко применяют в качестве антиаритмических лекарственных препаратов.
2. Замечено, что лекарственные средства данной фармацевтической группы положительно влияют на мозговой кровоток при атеросклеротическом процессе в сосудах головы и с такой целью используются для лечения больных после перенесенного инсульта.
3. Перекрывая путь ионизированному кальцию в клетки, эти препараты уменьшают механическое напряжение в миокарде и снижают его сократимость. Благодаря антиспастическому действию на стенки коронарных артерий, последние расширяются, что способствует увеличению кровообращения в сердце. Воздействие на периферические артериальные сосуды сводится к снижению верхнего (систолического) АД и, конечно, периферического сопротивления. Таким образом, в результате влияния данных фармацевтических средств потребность сердечной мышцы в кислороде снижается, а снабжение миокарда питательными веществами и, в первую очередь, кислородом – увеличивается.
4. Антагонисты кальция за счет торможения в клетках метаболизма Са ++ , угнетают агрегацию тромбоцитов, то есть, препятствуют образованию тромбов.
5. Препараты данной группы обладают антиатерогенными свойствами, снижают давление в легочной артерии и вызывают расширение бронхов, что делает возможным их применение не только в качестве гипотензивных средств.

Схема: механизм действия и возможности АК 1-2 поколений

Родоначальники и последователи

Лекарственные средства, используемые для лечения артериальной гипертензии и болезней сердца, принадлежащие классу антагонистов ионов кальция селективного действия, в классификации разделяются на три группы:

• Первая группа представлена производными фенилалкиламинов, родоначальником которой является верапамил. Кроме верапамила, в список препаратов входят лекарственные средства второго поколения: анипамил, тиапамил, фалипамин, местом приложения которых является сердечная мышца, проводящие пути и стенки сосудов. С β-блокаторами не совмещаются, так как миокард получит двойной эффект, что чревато нарушением (замедлением) атриовентрикулярной проводимости.Пациентам, имеющим в арсенале большое количество гипотензивных средств различных фармацевтических классов,

следует знать подобные особенности препаратов и при попытке снизить давление любым путем, иметь это в виду.

Группа производных дигидропиридина (вторая) берет свое начало от нифедипина, основные способности которого заключаются в вазодилатирующем (сосудорасширяющем) эффекте. Список препаратов второй группы включает лекарства второго поколения (никардипин, нитрендипин), отличающийся избирательным действием на сосуды головного мозга нимодипин, отдающий предпочтение коронарным артериям нисолдипин, а также мощные препараты длительного действия, почти не имеющие побочных эффектов, относящиеся к 3 поколению АК: амлодипин, фелодипин, исрадипин. Поскольку представители дигидропиридиновых воздействуют только на гладкую мускулатуру кровеносных сосудов, оставаясь безучастными к работе миокарда, то они совместимы с β-блокаторами, а в некоторых случаях даже рекомендованы (нифедипин).Третья группа блокаторов медленных кальциевых каналов представлена дилтиаземом (производные бензотиазепина), который находится в промежуточном положении между верапамилом и нифедипином и в иных классификациях относится к препаратам первой группы.

Таблица: перечень антагонистов кальция, зарегистрированных в РФ

Интересно, что существует еще одна группа антагонистов ионов кальция, которая в классификации таковых не значится и к ним не причисляется. Это – неселективные АК, включающие производные пиперазина (циннаризин, белредил, флунаризин и др.). Наиболее популярным и известным в РФ считается циннаризин. Он с давних пор продается в аптеках и нередко используется в качестве сосудорасширяющего средства при головных болях, головокружениях, шуме в ушах и нарушении координации движений, вызванных спазмом сосудов головы, затрудняющим мозговое кровообращение. Препарат практически не изменяет артериальное давление, больные его любят, нередко отмечают заметное улучшение общего состояния, поэтому подолгу принимают при атеросклерозе сосудов головного мозга, верхних и нижних конечностей, а также после перенесенного ишемического инсульта.

Производные фенилалкиламинов

Первая группа блокаторов кальциевых каналов – производные фенилалкиламинов или группа верапамила составляет небольшой список препаратов, где наиболее известным и часто употребляемым является сам верапамил (изоптин, финоптин).

Верапамил

Препарат способен оказывать действие не только на сосуды, но и сердечную мышцу, сокращая при этом частоту сокращений миокарда. Артериальное давление верапамил в обычных дозах снижает мало, поэтому применяют его для подавления проводимости по атриовентрикулярным путям и депрессии автоматизма в синусовом узле, то есть, в основном, данный механизм действия лекарственного средства используется при нарушении сердечного ритма (суправентрикулярная аритмия). В инъекционных растворах (внутривенное введение) препарат начинает действовать через 5 минут, поэтому его нередко применяют врачи скорой помощи.

Эффект таблеток изоптина и финоптина начинается часа через два, в связи с этим их назначают для приема в домашних условиях больным со стенокардией напряжения, при сочетанных формах стенокардии и суправентрикулярного нарушения ритма, но в случае стенокардии Принцметала верапамил относят к препаратам выбора. Подобные лекарственные средства больные себе не назначают, это – дело врача, который знает, что людям преклонного возраста доза верапамила должна быть уменьшена, поскольку у них снижена скорость метаболизма в печени. Кроме этого, препарат можно применять для коррекции артериального давления у беременных женщин или даже в качестве антиаритмического средства при тахикардии у плода.

Препараты второго поколения

Нашли свое применение в клинической практике и другие лекарственные средства группы верапамила, относящиеся к препаратам второго поколения:

1. Анипамил отличается более мощным (по сравнению с верапамилом) действием, которое продолжается около 1,5 суток. Препарат преимущественно влияет на сердечную мышцу и стенки сосудов, однако атриовентрикулярную проводимость не затрагивает.
2. Фалипамил избирательно действует в отношении синусового узла, практически не изменяет артериальное давление, поэтому, в основном, применяется в терапии наджелудочковых тахикардий, стенокардии покоя и напряжения.
3. Тиапамил по мощности уступает верапамилу в 10 раз, тканевая избирательность для него тоже не свойственно, но может значительно блокировать каналы ионов натрия, а поэтому хорошо себя зарекомендовал для лечения желудочковых аритмий.

Производные дигидроперидина

Список препаратов производных дигидропиридина включает:

Нифедипин (коринфар, адалат)

Относится к активным системным вазодилататором, у которого практически отсутствуют антиаритмические способности, присущие лекарственным средствам группы верапамила.

Нифедипин снижает артериальное давление, несколько учащает сердцебиение (рефлекторно), обладает антиагрегационными свойствами, вследствие чего препятствует ненужному тромбообразованию. Благодаря антиспастическим способностям, препарат нередко используют для устранения спазмов, возникающих при вазоспастической стенокардии покоя, а также в профилактических целях (не допустить развития приступа) при наличии у больного стенокардии напряжения.

В клинической практике широко применяются быстрорастворимые формы нифедипина (адалат-ретард, прокардиа XL, нификард), которые начинают действовать приблизительно через полчаса и сохраняют эффект до 6 часов, однако если их разжевать, то лекарство поможет уже через 5-10 минут, правда, антиангинальное действие его все равно будет не таким выраженным, как у нитроглицерина. Таблетки нифедипина с так называемым двухфазным высвобождением начинают действовать через минут 10-15, при этом, продолжительность может составлять около суток. Нифедипин в таблетках иной раз применяется для быстрого снижения АД (10 мг под язык – эффект наступает от 20 минут до часа).

Сейчас в европейских клиниках все большую популярность приобретает нифедипин пролонгированного действия, ввиду того, что побочных эффектов у него меньше, а принимать можно и раз в сутки. Однако наилучшей признана уникальная система использования нифедипина непрерывного высвобождения, которая обеспечивает нормальную концентрацию лекарства в плазме крови до 30 часов и успешно используется не только в качестве гипотензивного средства для терапии повышенного давления, но и участвует в купировании пароксизмов стенокардии покоя и напряжения. Следует заметить, что в подобных случаях число нежелательных проявлений сокращается вдвое, если сравнивать нифедипин непрерывного высвобождения с другими формами этого препарата.

Никардипин (пердипин)

Сосудорасширяющий эффект считается превалирующим, лекарственное средство, в основном, входит в состав терапевтических мероприятий в борьбе со стенокардией и артериальной гипертензией. Кроме этого, никардипин подходит как быстродействующее средство для купирования гипертонического криза.

Нисолдипин (баймикард)

Механизмом действия напоминает никардипин.

Нитрендипин (байпресс)

Структурно весьма похож на нифедипин, обладает вазодилатирующим действием, не оказывает влияния на атриовентрикулярный и синусовый узлы, может сочетаться с бета-адреноблокаторами. При одновременном применении с дигоксином байпресс способен повысить концентрацию последнего вдвое, о чем не следует забывать, если возникает необходимость комбинации этих двух препаратов.

Амлодипин (норваск)

Его одни источники относят к препаратам 3 поколения, хотя другие утверждают, что наравне с фелодипином, исрадипином, дилтаеземом, нимодипином он принадлежит к антагонистам кальция второго поколения. Впрочем, это не столь важно, поскольку определяющим является тот факт, что перечисленные препараты действуют мягко, избирательно и продолжительно.

Амлодипин обладает высокой тканевой селективностью, оставляя без внимания миокард, атриовентрикулярное проведение и синусовый узел и действует до полутора суток. В одном ряду с амлодипином нередко можно встретить лацидипин и лерканидипин, которые тоже применяют для терапии артериальной гипертензии и относят к блокаторам входа ионов кальция 3 поколения.

Фелодипин (плендил)

Обладает высокой избирательностью в отношении сосудов, которая в 7 раз превосходит таковую у нифедипина. Препарат неплохо сочетается с бета-адреноблокаторами и назначается для лечения ишемической болезни сердца, сосудистой недостаточности, артериальной гипертензии в дозе, предписанной врачом. Фелодипин может повышать концентрацию дигоксина до 50%.

Исрадипин (ломир)

Продолжительность антиангинального действия до 9 часов, при приеме внутрь могут отмечаться побочные эффекты в виде гиперемии лица и отечности стоп. При недостаточности кровообращения, вызванной застоем целесообразно внутривенное введение (очень медленное!) в рассчитанной врачом дозе (0,1 мг/кг веса в 1 минуту – 1 введение, затем 0,3 мг/кг – 2 введение). Очевидно, что сам пациент ни производить подобные расчеты, ни вводить препарат не может, поэтому инъекционные растворы этого лекарственного средства используются только в условиях стационара.

Нимодипин (нимотоп)

Препарат быстро всасывается, гипотензивное действие наступает приблизительно через час. Отмечено хороший эффект от внутривенного введения лекарственного средства на начальной стадии острого нарушения мозгового кровообращения и в случае субарахноидального кровоизлияния. Применение нимодипина для терапии церебральных катастроф обусловлено высокой тропностью препарата к сосудам головного мозга.

Новые лекарственные средства из класса антагонистов кальция

Дилтиазем

К новым типам блокаторов ионов кальция, которые тоже можно назвать препаратами 3 поколения, относится дилтиазем. Он, как указывалось ранее, занимает положение: «верапамил — дилтиазем — нифедипин». С верапамилом он схож тем, что тоже «неравнодушен» к синусовому узлу и атриовентрикулярной проводимости, подавляя, хотя и в меньшей степени, их функцию. Подобно нифедипину, дилтиазем снижает артериальное давление, но делает это более мягко.

Дилтиазем назначают при ишемической болезни сердца, стенокардии Принцметала и разных вариантах гипертонии, причем, снижая только высокое давление (верхнее и нижнее). При нормальном АД препарат остается к сосудам безучастным, поэтому можно не опасаться чрезмерного падения давления и развития гипотонии. Сочетание данного лекарства с тиазидовыми диуретиками усиливает гипотензивные способности дилтиазема. Однако, невзирая на многочисленные достоинства нового средства, следует отметить и ряд противопоказаний к его применению:

Бепредил

Уникальной способностью блокировать медленные кальциевые и натриевые каналы обладает лекарственный препарат бепредил, который за счет этого может оказывать влияние как на сосудистую стенку, так и на проводящую систему сердца. Подобно верапамилу и дилтиазему, он воздействует на АВ-узел, однако в случае гипокалиемии, он способен привести к развитию желудочковой аритмии, поэтому при назначении бепредила эти качества учитываются, а уровень ионов магния и калия постоянно контролируется. Следует заметить, что данный препарат вообще требует особой осторожности, он не совмещается с тиазидовыми диуретиками, хинидином, соталолом, некоторыми антидепрессантами, поэтому самодеятельность пациентов грозит различными последствиями и будет абсолютно неуместной.

Форидон

К списку препаратов хотелось бы добавить оригинальное антиангинальное лекарственное средство, производимое в РФ, называемое форидоном, которое в адекватных дозах способно заменить нифедипин и дилтиазем.

Особенности, которые следует иметь в виду

Антагонисты кальция имеют не так и много противопоказаний, но все же они есть и их необходимо учитывать:

• Как правило, нифедипин не назначается при низком исходном давлении, в случае слабости синусового узла или беременности.
• Стараются обойти стороной верапамил, если у пациента диагностированы нарушения АВ-проводимости, синдром слабости синусового узла, выраженная сердечная недостаточность и, конечно, артериальная гипотензия.

Хотя случаи передозировки блокаторов кальциевых каналов официально не зафиксированы, но при подозрении на подобный факт, больному вводят внутривенно хлористый кальций. Кроме того, препараты данной группы, как и любое фармакологическое средство, дают некоторые побочные эффекты:

1. Покраснение кожи лица и зоны «декольте».
2. Снижение кровяного давления.
3. «Приливы», как при климаксе, тяжесть и боль в голове, головокружения.
4. Нарушения со стороны кишечника (запоры).
5. Учащение пульса, отечность, затрагивающая преимущественно голеностоп и голень – побочное действие нифедипина;
6. Снижением частоты сердечных сокращений и атриовентрикулярной блокадой может обернуться использование верапамила.

Таблица: побочные эффекты АК и противопоказания

Учитывая то обстоятельство, что блокаторы кальциевых каналов нередко назначаются в сочетании с β-адреноблокаторами и диуретиками, необходимо знать нежелательные эффекты их взаимодействия: бета-блокаторы потенцируют урежение пульса и нарушение атриовентрикулярной проводимости, а мочегонные усиливают гипотензивное действие АК, что нужно иметь в виду при подборе дозировки данных лекарственных средств.

Виды антагонистов кальция

Для лечения сердечно-сосудистой патологии существует несколько групп лекарственных препаратов. Не последнее место среди них занимают антагонисты кальция. Их еще называют блокаторами кальциевых каналов. Эта группа средств достаточно разнообразна. И все препараты следует применять только по рекомендации врача.

Механизм действия

Ионы кальция необходимы для нормального функционирования организма человека. Они доставляются внутрь клетки посредством специальных каналов. При этом запускаются различные биоэнергетические процессы, благодаря которым клетки выполняют свои физиологические функции.

Опасность представляют ситуации, когда в клетках возникает избыток ионов кальция, особенно при гипоксии, развитии ишемии и других патологических состояниях. При этом обменные процессы в клетке протекают активнее, ткани испытывают значительную потребность в кислороде, начинают развиваться деструктивные изменения.

Кальциевые каналы присутствуют в клетках сердечной мышцы – кардиомиоцитах, в проводящей системе сердца, в мышечном слое сосудистой стенки, в скелетных мышцах и некоторых других структурах. Это белки, которые имеют сложное строение. Располагаются они трансмембранно. Через них также попутно транспортируются другие ионы: водорода, натрия и бария.

Кальциевые каналы функционируют по-разному. Одни из них активируются при возникновении определенной разницы потенциалов на внутренней и наружной сторонах мембраны. Другие каналы открываются под влиянием различных биологически активных веществ, таких как серотонин, катехоламины, гистамин, ацетилхолин и другие.

Каналов, осуществляющих транспорт кальция, существует несколько типов. В сердце и сосудах функционируют преимущественно каналы L-типа. Их еще называют медленными. Они обеспечивают постепенное проникновение ионов внутрь клетки. При этом формируется медленный кальциевый потенциал.

В клетках проводящей системы сердца присутствуют еще и T-каналы, которые являются низкопороговыми, быстрыми. Они играют роль в генерации сокращений сердечной мышцы, а также участвуют в регуляции проведения импульса через АВ-соединение.

В мышечном слое сосудов помимо каналов L- и T-типа дополнительно присутствуют каналы R-типа. Предполагается, что они принимают участие в регуляции выработки нейромедиаторов. Антагонисты кальция влияют в большей степени на работу медленных каналов L-типа.

Клинические эффекты блокаторов кальциевых каналов

Торможение поступления кальция внутрь кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов сопровождается расширением коронарных артерий, а также артерий и артериол на периферии.

Некоторые антагонисты кальция способны оказывать влияние непосредственно на работу сердца. Прием таких препаратов приводит к развитию дополнительных эффектов:

• снижение силы сокращений сердечной мышцы;
• замедление проводимости;
• уменьшение частоты сердечного ритма.

Каналы L-типа имеются также в стенке бронхов, скелетных мышцах, мочеточниках, матке, органах желудочно-кишечного тракта и тромбоцитах. Поэтому антагонисты кальция в некоторой степени могут влиять на функционирование этих систем.

Таким образом, применяя блокаторы кальциевых каналов можно добиться следующих результатов:

1. Антиангинальное (противоишемическое) действие.
2. Понижение артериального давления.
3. Кардиопротекция – уменьшение выраженности ГЛЖ (гипертрофии миокарда левого желудочка), улучшение диастолической функции сердца.
4. Нефропротекция – расширение сосудов почек, улучшение почечного кровотока, увеличение скорости клубочковой фильтрации.
5. Антиаритмическое действие (препараты недигидропиридинового ряда).
6. Уменьшение агрегационных свойств тромбоцитов.
7. Антисклеротическое действие.

Виды блокаторов кальциевых каналов

Классификаций существует несколько. Но в медицинской практике используется преимущественно деление этой группы препаратов по химической структуре. Исходя из этого выделяют:

• фенилалкиламины – группа верапамила;
• дигидропиридины – группа нифедипина;
• бензодиазепины – группа дилтиазема;
• дифенилпиперазины – группа циннаризина;
• диариламинопропиламины – бепридил.

Существует деление блокаторов кальциевых каналов по способности влиять на состояние симпатической нервной системы и частоту сокращений сердца. Уменьшают ЧСС препараты недигидропиридинового ряда – верапамил и дилтиазем. Дигидропиридины способствуют рефлекторному увеличению ЧСС.

В настоящее время используются антагонисты кальция трех поколений:

Препараты второго и третьего поколения оказывают более продолжительное действие, обладают высокой тканевой специфичностью. Их преимуществом также является хорошая переносимость, меньшее количество нежелательных реакций.

Фармакокинетика

Антагонисты кальция используются перорально (внутрь). В экстренных случаях некоторые препараты вводятся парентерально (внутривенно), например, верапамил, нифедипин или дилтиазем. Нифедипин может также применяться сублингвально, например, для купирования гипертонического криза. При этом таблетку следует разжевать.

После приема внутрь практически все антагонисты кальция, кроме фелодипина, исрадипина и амлодипина, быстро всасываются. Связь с белками плазмы очень высокая и составляет от 70 до 98 %. Лекарства этой группы хорошо проникают в ткани и подвергаются биотрансформации в печени. Выводятся в основном почками (80–90 %), частично – через кишечник. Выведение замедлено у пожилых людей. Биодоступность может меняться в зависимости от сопутствующих заболеваний.

Особенности препаратов I поколения:

• максимальная концентрация достигается спустя 1–2 часа после приема внутрь;
• период полувыведения составляет от 3 до 7 часов;
• действуют в течение 4–6 часов.

Отличия II поколения:

• максимальная концентрация в крови наблюдается через 3–12 часов;
• период полувыведения может составлять от 5 до 11 часов;
• средняя длительность действия – 12 часов.

Применение в медицинской практике

Блокаторы кальциевых каналов имеют свои показания и противопоказания. Возможность применения того или иного препарата определяется врачом. Но есть ряд особенностей, которые позволяют использовать антагонисты кальция при наличии противопоказаний к другим лекарственным средствам.

Отличительные особенности антагонистов кальция:

1. Отсутствие негативного влияния на метаболические процессы, в том числе на обмен углеводов и жиров.
2. Не вызывают бронхоспазма, как В-адреноблокаторы, поэтому могут использоваться при ХОБЛ.
3. Не оказывают влияния на активность умственную и физическую, а также потенцию, что характерно для диуретиков, В-адреноблокаторов.
4. Не нарушают электролитный баланс, в отличие от мочегонных средств и ингибиторов АПФ.

Несмотря на все положительные моменты, у блокаторов кальциевых каналов имеются ограничения к применению у беременных и кормящих женщин, у пожилых пациентов и лиц до 18 лет, при наличии патологии почек и печени. Следует также учитывать все возможные лекарственные взаимодействия.

Фенилалкиламины

Такие препараты обладают избирательным действием в отношении сердца и его проводящей системы. В меньшей степени меняется состояние сосудов. Основные показания для применения:

• нарушения сердечного ритма – синусовая и наджелудочковая тахикардия, экстрасистолия (предсердная), мерцательная аритмия;
• различные варианты стенокардии – постинфарктная, напряжения, вариантная;
• артериальная гипертония, включая гипертонический криз;
• патология сердца – гипертрофическая кардиомиопатия и идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз.

Противопоказаниями для использования являются:

• синдром каротидного синуса;
• частота сердечных сокращений в положении сидя ≤ 50 в минуту;
• синдром слабости синусового узла;
• атриовентрикулярная блокада 1–2 степени.

Частые побочные эффекты:

• значительное урежение пульса – брадикардия;
• головные боли;
• сердечная недостаточность;
• задержка мочи;
• тошнота.

Чаще всего в клинической практике используется верапамил (Финоптин, Изоптин). Выпускается в таблетках по 40 и 80 мг. Принимается 2–3 раза в день. Выпускаются также таблетки пролонгированного действия – Изоптин СР и Верогалид ЕР. В них содержится 240 мг активного вещества. Достаточно принимать препарат однократно в сутки.

Существует инъекционная форма лекарства – 0,25%-й раствор верапамила гидрохлорида. В ампуле 2 мл раствора, содержащего 5 мг действующего вещества. Используется в экстренных случаях внутривенно струйно.

Препараты II поколения в рутинной медицинской практике практически не используются.

Дигидропиридины

Это самая многочисленная группа блокаторов кальциевых каналов. Основной точкой приложения являются сосуды, в меньшей степени оказывается воздействие на сердце и его проводящую систему.

Показания для применения:

• артериальная гипертензия;
• стенокардия вазоспастическая (Принцметала);
• стабильная стенокардия.

Некоторые препараты могут использоваться для улучшения состояния пациентов, страдающих болезнью Рейно.

Противопоказания для применения:

• острый коронарный синдром;
• суправентрикулярная тахикардия (рецидивирующая);
• декомпенсация сердечной недостаточности.

Частые побочные эффекты:

• учащенное сердцебиение – тахикардия;
• отеки на ногах;
• головные боли;
• покраснение лица;
• гипреплазия десен.

Все препараты этого ряда можно представить в виде таблицы:

Бензодиазепины

Эти недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов оказывают влияние как на сердце, так и на сосуды.

Показания к применению следующие:

• стенокардия напряжения и Принцметала;
• профилактика спазма коронарных артерий во время проведения коронарографии или аортокоронарного шунтирования;
• пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия;
• артериальная гипертензия, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда;
• сочетание гипертензии со стенокардией, когда противопоказан прием В-адреноблокаторов;
• лечение гипертонии у больных, страдающих сахарным диабетом, если имеются противопоказания к использованию ингибиторов АПФ.

Противопоказания к применению препаратов этой группы:

• сердечная недостаточность;
• синдром каротидного синуса;
• атриовентрикулярная блокада 2–3 степени;
• частота сокращения сердца в вертикальном положении ≤ 50 в минуту;
• синдром слабости синусового узла.

Нежелательные реакции на фоне терапии:

Наибольшее клиническое значение имеет дилтиазем. Аналогами являются:

• Тиакем – таблетки 60 мг, капсулы ретард – 200 и 300 мг;
• Кортиазем – таблетки ретард 90 мг;
• Кардил – таблетки 60 мг, таблетки пролонгированного действия 120 мг;
• Зильден – таблетки 60 мг;
• Дильцем – таблетки 60 мг, ретардная форма 90 мг;
• Дильрен – капсулы пролонгированного действия 300 мг;
• Дилтиазем СР – таблетки пролонгированного действия 90 мг;
• Диакордин 60, 90 Ретард и 120 Ретард – обычные таблетки и пролонгированного действия;
• Блокальцин – таблетки пролонгированного действия 60 мг;
• Алтиазем РР – капсулы пролонгированного действия 120 мг.

Препарат II поколения – клентиазем – на практике в России не используется.

Другие блокаторы кальциевых каналов

К дифенилпиперазинам относятся такие лекарственные вещества, как циннаризин (Стугерон, Вертизин) и флунаризин (Сибелиум). Эти антагонисты кальция за счет расширения сосудов способствуют улучшению кровоснабжения головного мозга, а также кровообращения в конечностях. Дополнительно прием таких лекарств приводит к улучшению реологических свойств крови – уменьшению вязкости, повышению устойчивости клеток к недостатку кислорода. Отсюда вытекают основные показания к применению:

1. Нарушения кровоснабжения головного мозга: атеросклеротическое поражение, дисциркуляторная энцефалопатия, развитие ишемического инсульта, в период реабилитации после кровоизлияния в мозг и черепно-мозговых травм.
2. Появление таких жалоб, как головокружение, шум в ушах, снижение памяти, приступы мигрени, деменция, психическая утомляемость, раздражительность, подавленное настроение, нарушение мыслительной деятельности, плохая концентрация внимания.
3. Профилактика и лечение нарушений периферического кровообращения: облитерирующий атеросклероз, трофические язвы, болезнь Рейно, диабетическая ангиопатия, облитерирующий тромбангиит, перемежающаяся хромота, парестезии и холодные конечности.
4. Поддерживающая терапия при появлении симптомов, связанных с патологией внутреннего уха: головокружения, шума в ушах, нистагма, тошноты и рвоты.
5. Профилактика синдромов укачивания.

• беременность и период лактации;
• болезнь Паркинсона;
• индивидуальная непереносимость.

Из побочных эффектов возможны:

• утомляемость и сонливость;
• головные боли;
• диспепсические явления;
• холестатическая желтуха;
• сухость во рту.

Единственным представителем диариламинопропиламинов является бепридил (Кордиум). Это антагонист кальция, который используется для лечения ишемической болезни сердца (стенокардии) и суправентрикулярной тахикардии. В клинической практике используется редко.

Таким образом, антагонисты кальция – это эффективные средства для лечения болезней органов кровообращения. Во время проведения терапии необходим постоянный контроль артериального давления, частоты сокращений сердца, электрокардиограммы. Это позволит своевременно выявлять нежелательные реакции и правильно оценивать эффективность проводимой терапии.

Роль антагонистов кальция в современном лечении сердечно-сосудистых заболеваний

Профессор С.Ю. Марцевич

ГНИЦ профилактической медицины Минздрава РФ, Москва

В последние несколько лет, однако, возникла ожесточенная дискуссия по поводу безопасности длительного применения антагонистов кальция, которая привела к некоторой переоценке роли этих препаратов в лечении сердечно–сосудистых заболеваний.

Антагонисты кальция подразделяют на две подгруппы – дигидропиридиновые (нифедипин, фелодипин, лацидипин, амлодипин и др.) и недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил и дилтиазем). Эти две подгруппы достаточно сильно различаются между собой по фармакологическим свойствам, соответственно есть различия и в особенностях их применения в клинике.

Кроме того, антагонисты кальция подразделяют на препараты первого и второго поколения. К первому поколению относят обычные таблетки нифедипина, верапамила, дилтиазема, обладающие короткой продолжительностью действия, в связи с чем их необходимо назначать 3 или 4 раза в день. Ко второму поколению антагонистов кальция относят препараты пролонгированного действия, которые можно назначать 2 или даже 1 раз в день. Продление эффекта осуществляется либо за счет использования новых химических веществ, обладающих способностью более длительно циркулировать в крови (например, амлодипин, фелодипин), либо за счет создания специальных лекарственных форм с замедленным и контролируемым высвобождением.

Лекарственные формы антагонистов кальция пролонгированного действия могут назначаться 1 раз в день и за счет этого значительно более удобны в применении. Они поддерживают на протяжении всех суток достаточно постоянный эффект. Это может оказаться особенно важным в утренние часы, когда эффект короткодействующих лекарственных форм, принятых накануне, уже закончился.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция действуют в первую очередь на периферические сосуды и за счет этого обладают достаточно выраженными вазодилатирующими свойствами. Именно поэтому они обладают способностью снижать артериальное давление и могут использоваться в качестве гипотензивных препаратов. Наличием у дигидропиридиновых антагонистов кальция свойства вызывать дилатацию периферических и коронарных артерий объясняется их антиишемическое действие. В терапевтических дозах дигидропиридиновые антагонисты кальция не влияют на сократимость миокарда. Они не действуют на проводящую систему сердца и поэтому не обладают антиаритмическими свойствами.

Периферические вазодилатирующие свойства недигидропиридиновых антагонистов кальция выражены существенно меньше, чем у дигидропиридиновых антагонистов кальция. Эти препараты в отличие от дигидропиридиновых антагонистов кальция обладают отчетливым отрицательным инотропным действием, а также способностью подавлять активность синусового узла и замедлять атрио–вентрикулярную проводимость.

Важно, что дигидропиридиновые и недигидропиридиновые антагонисты кальция оказывают принципиально разное влияние на тонус симпатической нервной системы. Первые – за счет вазодилатирующего действия рефлекторно увеличивают симпатическую активность, поэтому все они в той или иной степени увеличивают частоту сердечных сокращений. Это дало повод называть эту подгруппу увеличивающими пульс антагонистами кальция. Недигидропиридиновые антагонисты кальция за счет прямого влияния на синусовый узел и проводящую систему сердца, а также на сократимость миокарда обладают способностью уменьшать тонус симпатической нервной системы и за счет этого уменьшать частоту сердечных сокращений. Поэтому их называют уменьшающими пульс антагонистами кальция. Это последнее свойство сближает эту подгруппу антагонистов кальция с b-адреноблокаторами.

Применение в клинике

Фармакологические свойства антагонистов кальция определяют спектр их клинического применения, а также их побочные и нежелательные эффекты. Все антагонисты кальция используются как гипотензивные препараты при лечении артериальной гипертонии, причем принципиальных различий между дигидропиридиновыми и недигидропиридиновыми антагонистами кальция в этом плане нет.

Все антагонисты кальция обладают антиангинальным (антиишемическим действием) и поэтому используются для предупреждения приступов стенокардии напряжения у больных ишемической болезнью сердца. Однако между разными препаратами могут быть определенные различия. Так, например, при сравнении эффективности фелодипина (10 мг в сутки) и амлодипина (10 мг в сутки) было показано, что фелодипин вызывал существенно больший прирост продолжительности физической нагрузки до развития приступа стенокардии, чем амлодипин .

Все антагонисты кальция в равной степени эффективны при вазоспастической стенокардии. Что касается нестабильной стенокардии, то недигидропиридиновые антагонисты кальция – верапамил и дилтиазем – с успехом используются при этом состоянии, особенно в тех случаях, когда прием b-адреноблокаторов противопоказан. Применение дигидропиридиновых антагонистов кальция при нестабильной стенокардии считается противопоказанным, поскольку, по данным ряда исследований , их назначение (по крайней мере в виде монотерапии) способно ухудшить прогноз заболевания и увеличить риск развития инфаркта миокарда. Аналогично, прием дигидропиридиновых антагонистов кальция нежелателен и при остром инфаркте миокарда (применение недигидропиридиновых антагонистов кальция в остром периоде инфаркта миокарда вполне возможно).

Недигидропиридиновые антагонисты кальция широко используются для лечения различных видов суправентрикулярных нарушений ритма, составляя отдельную группу антиаритмических препаратов. Дигидропиридиновые антагонисты кальция антиаритмической активностью не обладают.

Побочные действия и противопоказания

Побочные действия разных подгрупп антагонистов кальция достаточно сильно отличаются. Для всех дигидропиридиновых антагонистов кальция наиболее характерны побочные действия, связанные с периферической вазодилатацией: сердцебиение, головная боль, головокружение, ощущение жара. В редких случаях дигидропиридиновые антагонисты кальция дают так называемое парадоксальное проишемическое действие, провоцируя развитие приступов стенокардии . Как уже говорилось, многие из упомянутых выше побочных действий дигидропиридиновых антагонистов кальция связаны с активацией тонуса симпатической нервной системы.

Необходимо отметить, что выраженность этих побочных эффектов различна у препаратов первого и второго поколения.

Для замедляющих пульс антагонистов кальция наиболее типичны побочные действия, связанные с их влиянием на проводящую систему сердца. В частности, одно из типичных побочных действий верапамила – появление атрио–вентрикулярной блокады. Верапамил достаточно часто вызывает также запоры, особенно у больных пожилого возраста.

Спектр противопоказаний к назначению также сильно различается для дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция. Принципиально важно, что дигидропиридиновые антагонисты кальция могут быть назначены при ряде состояний, когда противопоказан прием других препаратов. Так, применение дигидропиридиновых антагонистов кальция возможно при бронхиальной астме, выраженных нарушениях периферического кровотока, сахарном диабете 1 типа, когда противопоказан или нежелателен прием b-адреноблокаторов. Кроме того, есть состояния, когда невозможен прием не только b-адреноблокаторов, но и недигидропиридиновых антагонистов кальция, зато возможен прием дигидропиридиновых антагонистов кальция: выраженная синусовая брадикардия (менее 50 в мин), синдром слабости синусового узла, выраженная степень атрио–вентрикулярной блокады (2–я и более). Понятно, что достаточно часто дигидропиридиновые антагонисты кальция могут стать препаратами «выбора», поскольку прием других препаратов просто невозможен.

Данные доказательной медицины

Как отмечалось выше, высказывались определенные сомнения в отношении безопасности длительного использования антагонистов кальция. Поводом для этого послужили данные нескольких контролируемых исследований, проведенных еще в 80–х гг. XX века, продемонстрировавших, что назначение нифедипина короткого действия больным нестабильной стенокардией или острым инфарктом миокарда способно неблагоприятно повлиять на прогноз заболевания. Эти результаты в 1995 г. были обобщены в мета–анализе , данные которого без должных оснований были перенесены на всех больных ишемической болезнью сердца, в том числе на больных стабильной стенокардией напряжения.

Что касается недигидропиридиновых антагонистов кальция, то еще в середине 80–х годов был выполнен ряд исследований, в которых была доказана способность верапамила и дилтиазема снижать вероятность повторного инфаркта миокарда после перенесенного острого инфаркта миокарда.

В 2000 г. в журнале Lancet были опубликованы данные 2 мета–анализов, касавшихся изучения эффективности антагонистов кальция второго поколения у больных артериальной гипертонией. Несмотря на то, отдельные исследования, вошедшие в эти 2 мета–анализа, в значительной степени совпадали, выводы их оказались почти противоположными. В мета–анализе, выполненном M.Pahor и др., пришли к заключению, что антагонисты кальция уступают другим антигипертензивным препаратам первой линии в снижении риска основных осложнений артериальной гипертонии и поэтому не могут рекомендоваться в качестве препаратов первого ряда для лечения этого заболевания . Авторы же другого мета–анализа утверждают, что антагонисты кальция ни в чем не уступают по эффективности и безопасности гипотензивным препаратам других групп и, более того, вместе с ингибиторами АПФ должны рассматриваться, как препараты первой линии в лечении артериальной гипертонии .

Следует сказать, что процедура мета–анализа, включающего достаточно разнородные исследования, достаточно субъективна, что, по–видимому, и объясняет разноречивость получаемых результатов. Применительно к антагонистам кальция можно полагать, что тщательный анализ отдельных исследований, скорее всего, даст более верную информацию об эффективности и безопасности их длительного использования, чем данные того или иного мета–анализа.

Если ориентироваться на рандомизированные исследования, в которых участвовали более 1000 больных, то таких исследований с антагонистами кальция второго поколения на сегодняшний день, по нашим данным, выполнено лишь 6. Из них в двух исследованиях использовали уменьшающие пульс антагонисты кальция (верапамил – VHAS – Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study, дилтиазем – NORDIL – The Nordic Diltiazem Study), а в 5 использовали дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин – INSIGHT – Intervention as a Goal in Hypertension Treatment, амлодипин – ALLHAT – Antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial, фелодипин – HOT – Hypertension Optimal Treatment, нитрендипин – Syst–Eur – Systolic hypertension in Europe, фелодипин или израдипин –STOP–2 – The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2).

Ни в одном из указанных выше исследований не было выявлено принципиальных различий во влиянии на «конечные точки» между антагонистами кальция и другими препаратами, если же эффект антагонистов кальция сравнивался с плацебо (исследование Syst–Eur), то антагонисты кальция обладали несомненными преимуществами (нитрендипин в исследовании Syst–Eur снижал частоту инсультов на 42%) .

Принципиально важные результаты, касающиеся общих подходов к лечению артериальной гипертонии, были получены в исследовании HOT , в котором в качестве базовой терапии использовался препарат фелодипин. В нем было продемонстрировано, что наименьшая частота сердечно–сосудистых осложнений наблюдалась в подгруппе больных, у которых достигалось снижение диастолического АД до 82,6 мм рт. ст., а систолического АД – до 138,8 мм рт. ст. Результаты этого исследования в значительной степени определили те критерии эффективного лечения артериальной гипертонии, которые используются в большинстве международных и национальных рекомендаций (в том числе и Российских) по лечению этого заболевания.

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют рассматриватьантагонисты кальция как одни из основных препаратов, использующихся для лечения сердечно–сосудистых заболеваний. Их применение, безусловно, должно быть строго дифференцированным и учитывать точный диагноз у конкретного больного и особенности течения болезни. В ряде случаев, когда противопоказан прием ряда других препаратов, антагонисты кальция могут стать «препаратами выбора». Следует помнить также и о том, что антагонисты кальция – неоднородная группа препаратов, и что поэтому имеются особенности использования каждого из препаратов, входящих в эту группу.

1. Corradi L., Colombo G., Ravera E., Lotto A. Clinical interest of once–daily felodipine extended–release in patients with mixed and exertional angina. Results of a double–blind crossover study versus amlodipine. Clin. Drug. Invest. 1995; 9: 324 – 333.).

2. Report of the Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial (HINT) Research Group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised double–blind placebo–controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. Br. Heart J. 1986; 56: 400 – 413.

3. Goulbourt U., Behar S., Reicher–Reiss H. et al. Early administration of nifedipine in suspected acute myocardial infarction. The Secondary Prevention Reinfarction Israel Nifedipine Trial 2 Study. Arch. Intern. Med. 1993; 153: 345 – 353.

4. Jariwalla A.G., Anderson E.G. Production of ischaemic cardiac pain by nifedipine. Br. Med. J. 1978; 1: 1181–1183.

5. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine. Dose–related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995; 92: 1326–1331.

6. Pahor M., Psaty B., Alderman M. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first–line antihypertensive therapies: a meta–analysis of randomized controlled trials. Lancet 2000;356:1949–1954.

7. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE–inhibitors, calcium antagonists, and other blood–pressure–lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 200;355:1955–1964.

8. Staessen J., Fagard R., Thijs L. et al. Randomised double–blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997;350:757–764.

9. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood–pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755–1762.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

Препараты антагонисты кальция

Кальций — это важный микроэлемент, необходимый для нормальной и полноценной работы организма человека. Однако при некоторых заболеваниях возникает необходимость «притормозить» действие данного компонента. Для этого применяются специальные лекарственные препараты — антагонисты кальция.

Антагонисты кальция — что это такое?

Кальций — активный участник передачи сигналов от нервных рецепторов к внутриклеточным структурам, которые способствуют тому, что клетки напрягаются и сокращаются. Одной из причин развития гипертонии, как считают современные врачи, является изменение соотношения кальция в клетках и в плазме крови. Количество кальция в плазме крови зачастую понижено, а в клетках — повышено. Это чревато тем, что клетки сердца и сосудов реагируют интенсивнее, чем требуется, на раздражители, гормоны и другие биологически активные компоненты.

Помогут справиться с данной проблемой лекарственные препараты — антагонисты кальция, или АК. Это группа медикаментозных средств от гипертонии, которые отличаются по химическому составу, но имеют общий механизм воздействия. Заключается он в том, что происходит торможение процесса проникновения ионов кальция по специальным кальциевым каналам в клетки сердца и кровеносных сосудов.

Действие на организм человека

Антагонисты кальция считаются одними из лучших медикаментов среди гипотензивных препаратов. Они отлично справляются с основной задачей — приведением в норму показателей кровяного давления. Однако оказывают и другое положительное воздействие на организм:

1. Способны привести в норму показатели ритма сердечных сокращений, благодаря чему антагонисты кальция применяют в качестве антиаритмических средств.
2. АК назначаются пациентам, перенесшим инсульт, так как препараты оказывают положительное воздействие на кровоток мозга, что особенно актуально при атеросклерозе сосудов головы.
3. Предупреждают образование тромбов, т. к. вызывают торможение в клетках метаболизма Са, что и способствует угнетению агрегации тромбоцитов.
4. Антагонисты кальция способны уменьшать давление в легочной артерии и вызывать расширение бронхов. Наличие антиатерогенных свойств дает возможность применять АК не только как гипотензивные средства.
5. Уменьшают напряжение в миокарде и его сократимость. Антиспастическое действие вызывает расширение коронарных артерий, в результате чего увеличивается кровообращение в сердце. А это способствует увеличению снабжения миокарда кислородом и питательными веществами.

Показания

Основными показаниями для назначения препаратов АК являются:

• гипертония;
• легочная гипертензия;
• ИБС (ишемическая болезнь сердца);
• стенокардия;
• расстройство мозгового и периферического кровообращения;
• гипертрофическая кардиомиопатия;
• хронические заболевания сонных артерий;
• тахикардия и другие отклонения в сердечном ритме;
• заболевание Рейно;
• АК назначается также для предупреждения приступов головной боли.

Классификация антагонистов кальция

Существует много классификаций блокаторов кальция, в основе которых — химический состав, продолжительность действия препаратов и др. В 1996 году специалисты предложили новую классификацию АК. Медикаменты-блокаторы кальция были разделены на три группы — препараты первого, второго и третьего поколения. Рассмотрим подробнее.

1. К лекарственным средствам первого поколения относятся: Верапамил, Дилтиазем и Нифедипин. Названные препараты оказывают сильное гипотензивное действие, особенно Нифедипин, которое зачастую ограничивает их эффективное применение. У препаратов первого поколения низкая биодоступность, непродолжительный период воздействия, а также они довольно часто провоцируют развитие нежелательных эффектов: вызывают головную боль, покраснение кожного покрова, увеличивают частоту сердечных сокращений.
2. Список препаратов — антагонистов кальция второго поколения достаточно широк: Бенидипин, Исрадипин, Манидипин, Никардипин, Нилвадипин, Нимодипин, Нисолдипин, Нитрендипин, Фелодипин. Эти средства более эффективны, но также имеют недостатки: у многих действие непродолжительное, пик концентрации достигается в разные сроки, определить заранее результативность для больных часто не представляется возможным.
3. АК третьего поколения созданы с учетом недостатков медикаментов предыдущих поколений. В список препаратов последнего поколения входят такие лекарства: Амлодипин, Лацидипин, Лекарнидипин. Данные лекарственные средства имеют следующие преимущества: высокая биодоступность, длительный период полувыведения из организма, высокая тканевая селективность.

Если брать во внимание практические характеристики лекарств, то в зависимости от влияния применяемых медикаментов на частоту сердечных сокращений и на тонус симпатической нервной системы АК делят на две подгруппы:

• дигидропиридиновые препараты — те, которые рефлекторно увеличивают ЧСС (к примеру, Никардипин, Амлодипин, Лацидипин);
• недигидропиридиновые — уменьшают ЧСС (к примеру, Верапамил, Дилтиазем) и по своему воздействию сходны с бета-адреноблокаторами.

Способ применения

Ознакомимся со способом применения некоторых препаратов.

1. Нифедипин. Применяется внутрь в дозе от 5 до 10 мг после еды 3 – 4 раза на протяжении суток, а чтобы купировать гипертонический криз — помг под язык.
2. Нифедипин ретард (Коринфар ретард). Назначается по 10 – 20 мг дважды в сутки после еды.
3. Нифедипин GITS (препарат непрерывного действия). Используется помг одноразово на протяжении суток.
4. Фелодипин. Назначается после еды по 2,5 – 10 мг раз в день. Таблетки следует запивать водой, при этом нельзя их измельчать или жевать, а следует принимать целиком. Доза при необходимости увеличивается постепенно.
5. Амлодипин. Применяется после приема пищи по 2,5 – 10 мг раз на протяжении суток. Если есть необходимость, дозу повышают постепенно. Максимально допустимой является суточная доза 10 мг.
6. Лацидипин. Начальная доза для взрослых составляет 2 мг в сутки. По возможности нужно принимать препарат в одно и то же время, желательно утром. Полный эффект развивается через 3-4 недели регулярного приема.
7. Низолдипин. В начале лечения дозировка составляет 5 – 10 мг дважды в сутки. По показаниям через 3 – 4 недели ее можно увеличить до 20 мг на один прием. Препарат принимают во время еды в утренние и вечерние часы. Разжевывать нельзя, запивать нужно достаточным количеством воды.
8. Галлопамил. Назначается по 50 мг 2 раза в течение суток. Принимать следует или во время еды, или сразу после нее, максимально допустимая доза в сутки составляет 200 мг.
9. Дилтиазем. Принимается по 60 – 90 мг трижды на протяжении суток. Таблетки нельзя разжевывать, их следует принимать перед едой и запивать достаточным количеством воды. Суточная максимальная дозировкамг ( 4 раза по 90 мг).
10. Дилтиазем SR. Применяется от одного до двух раз в течение суток по 120 – 180 мг во время приема пищи.

Применение во время беременности и лактации

Принимать препараты-антагонисты кальция во время вынашивания беременности и грудного вскармливания нежелательно, так как исследований, которые бы строго контролировались, относительно данной группы пациентов не было проведено. Стоит учесть, что некоторые препараты могут проникать как в грудное молоко, так и через плаценту. При внутривенном введение у матери может развиться гипотензия, что вызывает дистресс плода.

Однако в некоторых случаях потенциальная польза от применения лекарств-антагонистов кальция для лечения беременных может быть оправдана. Решение о лечении принимает лечащий врач, учитывая как состояние матери, так и особенности протекания беременности.

Противопоказания

Для всех препаратов-антагонистов кальция определены следующие противопоказания к применению:

• низкие показатели артериального давления;
• зачастую период вынашивания беременности (исключение составляют Верапамил, Нифедипин);
• сердечная недостаточность с пониженной функциональностью левого желудочка сердца.

Побочные эффекты

Наиболее часто встречаемыми побочными эффектами, которые развиваются при приеме АК являются:

• гиперемия кожного покрова лица;
• резкое понижение показателей кровяного давления;
• отечность конечностей;
• понижение систолической деятельности левого желудочка.

Дигидропиридиновые препараты способны спровоцировать развитие следующих нежелательных реакций:

• рефлекторная тахикардия;
• периферическая отечность;
• гипертрофия десен;
• мигрень;
• гиперемия кожного покрова лица.

Недигидропиридиновые антагонисты кальция могут вызвать:

• нарушение синусового ритма;
• понижение автоматизма синусового узла;
• расстройство атриовентрикулярной проводимости;
• проблемы со стулом, гепатотоксичность (Верапамил).

Антагонисты кальция — эффективные препараты, которые успешно используются для лечения заболеваний сердца и сосудов. Чтобы получить от применения лекарственных препаратов максимальную пользу, необходимо систематически проводить мониторинг показателей кровяного давления, частоты сердечных сокращений, AV-проводимости, а также важен контроль наличия и степени выраженности сердечной недостаточности. Важным моментом является выполнение рекомендаций доктора, а также следует помнить, что самолечение недопустимо.

Оглавление

Для цитирования: Желнов В.В., Петровская Н.В., Комарова И.С., Дворецкий Л.И. Современные пролонгированные антагонисты кальция в клинической практике // РМЖ. 2008. №7. С. 487

Антагонисты кальция (АК) – большая группа различных по химической структуре препаратов, общим свойством которых является способность уменьшать поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов и кардиомиоциты, путем взаимодействия с медленными кальциевыми каналами (L–типа) клеточных мембран. В результате расслабляются гладкие мышцы артериол, снижается артериальное давление (АД) и общее периферическое сопротивление сосудов, уменьшаются сила и частота сердечных сокращений, замедляется атрио–вентрикулярная (АВ) проводимость.

По химическому строению АК можно разделить на 3 группы: – производные фенилалкиламина (верапамил); – производные дигидропиридина (нифедипин, фелодипин, амлодипин, лацидипин); – производные бензодиазепина (дилтиазем). Препараты, относящиеся к разным группам, отличаются по выраженности их действия на сердце и на периферические сосуды. Так, дигидропиридиновые АК действуют в большей степени на сосуды, и поэтому они обладают более выраженным гипотензивным действием, и практически не влияют на проводимость сердца и на его сократительную функцию. Верапамил имеет большую тропность к кальциевым каналам сердца, в связи с чем он уменьшает силу и частоту сердечных сокращений, ухудшает АВ–проводимость, и в меньшей степени действует на сосуды, поэтому его гипотензивный эффект выражен меньше, чем у дигидропиридиновых АК. Дилтиазем действует на сердце и сосуды в равной мере. Поскольку верапамил и дилтиазем обладают определенным сходством между собой, их условно объединяют в подгруппу недигидропиридиновых АК. В пределах каждой группы АК выделяют препараты короткого действия и пролонгированные препараты (табл. 1). Недостатком АК короткого действия являются в первую очередь значительные колебания концентрации препарата в плазме, имеющей подъемы и спады. Это проявляется неравномерностью вазодилатирующего эффекта короткодействующего АК в течение суток и, как следствие, суточными колебаниями АД. Особенно важным этот недостаток оказался для короткодействующих дигидропиридиновых АК (нифедипина). При приеме короткодействующего нифедипина быстро повышается плазменная концентрация препарата, выраженная вазодилатация сопровождается рефлекторным повышением симпатического тонуса, что приводит к тахикардии и, как след­ствие этого – к усугублению ишемии миокарда. По–ви­димому, именно этим объясняется неблагоприятное влияние короткодействующих дигидропиридиновых АК (нифедипина) на прогноз пациентов с инфарктом миокарда и с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST . При применении короткодействующих АК также увеличивается выраженность побочных эффектов (головная боль, приливы, тахикардия – для дигидропиридиновых АК), ухудшается переносимость лечения. Необходимость многократного приема препаратов в течение суток затрудняет систематическое соблюдение врачебных рекомендаций. Все это в совокупности может приводить к достаточно частому отказу больных от лечения короткодействующими АК. В качестве альтернативы для короткодействующих АК появились препараты нового поколения – пролонгированные АК, действующие 12–24 часа и требующие одно– или двукратного приема в сутки (табл. 2). Этого удалось достичь двумя путями: – за счет синтеза принципиально новых производных дигидропиридина (амлодипин, фелодипин, лацидипин), обладающих более длительным периодом полувыведения; – за счет появления новых лекарственных форм прежних препаратов (нифедипина, верапамила, дилтиазема) с замедленным высвобождением (retard, SR – slow–release, ER) или GITS (гастроинтестинальная терапевтическая система). Лечение АК хорошо переносится больными. Из значимых побочных эффектов следует отметить появление отеков лодыжек и нижней части голеней (чаще у пациентов с имеющейся патологией вен нижних конечностей). Выраженность периферических отеков уменьшается при комбинации АК с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), ?–адрено­бло­ка­то­рами (БАБ). При приеме дигидропиридиновых АК мо­жет появиться тахикардия, чувство жара и покраснение лица и верхней части плечевого пояса, головная боль (бо­лее выраженные у короткодействующих АК). Для не­дигидропиридиновых АК (верапамил, в меньшей степени – дилтиазем) возможны связанные с отрицательными ино–, хроно– и дромотропными эффектами усиление сердечной недостаточности, брадикардия, нарушение атрио–вентрикулярной проводимости. Возможно появление запора (чаще у пожилых больных при приеме верапамила) . Для длительного лечения следует применять пролонгированные АК (фелодипин, амлодипин, лацидипин, или ретардные формы короткодействующих АК – нифедипин GITS, верапамил SR, дилтиазем SR). В настоящее время широко применяются и достаточно хорошо изучены с позиций доказательной медицины пролонгированные дигидропиридиновые АК – фелодипин и др. Важной особенностью этих препаратов (с точки зрения клинического применения) является большая продолжительность действия, позволяющая назначать их 1 раз в сутки. При развитии гипотензивного действия этих препаратов практически не происходит изменения ЧСС. Данные пре­параты не оказывают отрицательного инотропного эф­фекта и не влияют на функцию синусового и АВ–уз­лов. Лечение пролонгированными дигидропиридиновыми АК хорошо переносится больными, что делает их привлека­тель­ными для широкого использования в клинической практике. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии В настоящее время АК являются одним из основных классов лекарственных препаратов, которые могут использоваться для начальной терапии артериальной гипертонии (АГ). По данным сравнительных исследо­ва­ний (ALLHAT, VALUE), пролонгированные АК продемонстрировали гипотензивный эффект, равный антигипертензивной активности ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА), диуретиков и ?–адре­ноблокаторов . Максимальное снижение АД при приеме АК отмечается при низкорениновой, объемзависимой АГ. АК в сравнении с гипотензивными препаратами других классов (иАПФ, диуретиками и ?–адре­но­блокаторами) не только обладают равным гипотензивным эффектом, но и в одинаковой степени снижают частоту «больших сердечно–сосудистых осложнений» – инфаркта миокарда, мозгового инсульта и сердечно–сосудистой смертности . Гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ) является независимым фактором риска при АГ. АК уменьшают гипертрофию ЛЖ, улуч­шают его диастолическую функцию, особенно у па­циентов с АГ и ИБС . Важным аспектом органопротективного действия АК является предупреждение или замедление ремоделирования сосудов (снижается жесткость сосудистой стенки, улучшается эндотелий–зависимая вазодилатация за счет увеличения продукции NO) . Важным свойством АК является их метаболическая нейтральность: даже при длительном лечении не изменяется уровень липидов, инсулинорезистентность, толерантность к глюкозе, уровень мочевой кислоты. Поэтому АК выходят на первое место в лечении АГ у па­циентов с нарушением этих видов обмена (сахарный диабет, дислипидемия, подагра). При АГ часто наблюдается снижение физической работоспособности, что ухудшает качество жизни пациентов. В клинических ис­следованиях было продемонстрировано, что при применении пролонгированных дигидропиридиновых АК улучшается переносимость физических нагрузок вследствие снижения АД, уменьшения периферического со­судистого сопротивления и частоты сердечных сокращений (ЧСС), уменьшения потребности миокарда в кислороде при физической работе . Таким образом, пролонгированные дигидропиридиновые АК ра­цио­нально использовать в начальной терапии АГ у мо­лодых физически активных пациентов, поскольку улучшение физической работоспособности и повышение качества жизни, удобство приема препаратов (однократно в сут­ки), малое число побочных эффектов и хорошая пе­ре­но­симость гипотензивной терапии обеспечивают приверженность больных к длительному лечению АГ. При лечении АГ перед практическим врачом всегда встает проблема выбора наиболее подходящего для каж­дого конкретного пациента гипотензивного препарата. При выборе гипотензивной терапии необходимо учитывать фармакодинамические и фармакокинетические особенности препаратов, а также их преимущества или недостатки в тех или иных клинических ситуациях. В соответствии с Национальными рекомендациями по ле­чению АГ (2004 г.), а также рекомендациями ЕОАГ/ЕОК (2007 г.) общие показания для назначения АК у пациентов с АГ представлены в таблице 3 . Особо следует отметить высокую активность пролонгированных дигидропиридиновых АК при лечении АГ у пожилых больных. У пациентов пожилого возраста АГ характеризуется низкой активностью ренина плазмы, снижением растяжимости стенки артерий и повышением общего периферического сопротивления сосудов. Самой частой формой АГ в пожилом возрасте является изолированная систолическая АГ. Для начальной терапии систолической АГ у пожилых пациентов показаны дигидропиридиновые АК, диуретики, иАПФ или АРА. Важно, что гипотензивный эффект при приеме этих препаратов не сопровождается у пожилых пациентов снижением кровотока в органах–мишенях (сердце, мозг, поч­ки) . Доказано, что у пожилых больных с АГ ра­цио­нальная гипотензивная терапия предотвращает развитие и прогрессирование деменции, которая значительно ограничивает их возможности к самообслуживанию и увеличивает расходы на лечение и затраты по уходу . Особый подход требуется при лечении АГ у больных сахарным диабетом (СД), так как у них особенно велик риск сердечно–сосудистых осложнений. При сочетании АГ и СД оптимальный гипотензивный препарат должен не только обеспечивать достижение целевых значений АД, но и обладать выраженными органопротективными свойствами и быть метаболически нейтральным. Про­лон­гированные дигидропиридиновые АК (фелодипин, амлодипин и др.), наряду с иАПФ и АРА, являются препаратами выбора при лечении АГ у пациентов с СД, так как они не только эффективно снижают АД, но и обладают выраженными органопротективными свойствами, в том числе оказывают и нефропротективный эф­фект (уменьшают выраженность микроальбуминурии, замедляют прогрессирование диабетической не­фро­патии), а также являются метаболически нейтральными. У большинства пациентов с АГ и СД целевого уровня АД удается достичь только при использовании комбинации гипотензивных препаратов. Наиболее ра­циональными в этой клинической ситуации являются комбинации АК с иАПФ или АРА . В настоящее время убедительно показано (ASCOT–BPLA), что применение для лечения АГ препаратов с благоприятными ме­та­болическими эффектами или метаболически нейтральных (АК) снижает риск развития СД на 30% по сравнению с другими гипотензивными препаратами (тиа­зидные диуретики, ?–адреноблокаторы) . Результаты этих исследований нашли отражение в Европейских клинических рекомендациях по лечению АГ . Так, при лечении АГ у больных с высоким риском развития СД (отягощенный семейный анамнез по СД, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе) рекомендуется использовать препараты с благоприятным метаболическим профилем (например, пролонгированные АК, иАПФ или АРА). По данным многочисленных исследований, более чем у 50% пациентов с АГ целевого уровня АД удается достичь только при использовании комбинированной гипотензивной терапии. Установлено, что применение комбинации гипотензивных препаратов в низких дозах способствует повышению эффективности лечения и снижению частоты возникновения побочных эффектов . В настоящее время признаны рациональными и широко используются следующие комбинации гипотензивных препаратов, в которых в качестве базового препарата используются пролонгированные дигидропиридиновые АК: АК и ингибитор АПФ, АК и антагонист ре­цеп­торов к ангиотензину II, АК и ?–адре­но­блокатор . Комбинация АК и иАПФ (или АРА) показала высокую гипотензивную эффективность и органопротективные свойства. Так, в исследовании HOT комбинированная терапия фелодипином и ингибитором АПФ или БАБ позволила достичь целевых значений АД более чем у 70% больных . В исследовании ASCOT комбинация дигидропиридинового АК (амлодипина) и иАПФ (периндоприла) не только эффективно снизила АД до целевого уровня, но и уменьшила частоту сердечно–со­су­ди­стой смертности на 24%, инфаркта миокарда на 13%, ин­сульта – на 23%; достоверно реже регистрировались новые случаи сахарного диабета (на 30%) . Комбинация АК и АРА оказывает выраженный гипотензивный эффект, сопоставимый с гипотензивным действием комбинированной терапии БАБ и ТД. Комбини­ро­ван­ная терапия АК и АРА оказывает нефропротективное действие у больных СД. Гипо­тен­зивное лечение этими препаратами является метаболически нейтральным (не нарушает показатели липидного и углеводного обмена) . Высокоэффективной является комбинация дигидропиридиновых АК и БАБ: потенцирование гипотензивного эффекта достигается за счет противодействия со стороны БАБ активации симпато–адреналовой сис­те­мы, возникающей в ответ на лечение АК. Входящие в состав этой комбинации препараты также взаимно ослабляют побочные эффекты друг друга. Данная комбинация особенно показана больным АГ и ИБС. Таким образом, пролонгированные дигидропиридиновые АК отвечают всем требованиям, которые предъявляются к современным гипотензивным средствам: они эффективно снижают АД, не оказывают серьезных побочных эффектов и хорошо переносятся больными, удобны для приема (однократно в сутки), являются метаболически нейтральными. Особенно важны органопротективные свойства этих препаратов, их положительное влияние на прогноз пациентов, снижение риска сердечно–сосудистой смертности, ин­фаркта миокарда и инсульта. Антагонисты кальция в лечении ИБС Основными целями лечения ИБС (стабильной сте­но­кардии) являются: уменьшение частоты приступов сте­нокардии и повышение переносимости физической нагрузки, улучшение качества жизни, снижение смертности, уменьшение риска инфаркта миокарда. Для лечения ИБС следует использовать только пролонгированные АК (как дигидропиридиновые, так и недигидропиридиновые). Многочисленные клинические исследования показали, что АК (дилтиазем SR, фелодипин, амлодипин и др.) снижают частоту и продолжительность эпизодов ишемии миокарда и приступов стенокардии, увеличивают переносимость физических нагрузок, т.е. оказывают выраженный антиангинальный (антиишемический) эффект . Антиангинальный эффект АК обусловлен их способностью, с одной стороны, уменьшать потребность миокарда в кислороде за счет снижения АД, а также силы и частоты сердечных сокращений (только для недигидропиридиновых АК). С другой стороны, АК увеличивают коронарный кровоток за счет снижения коронарного сопротивления и устранения спазма коронарных артерий, улучшения коллатерального кровотока. АК улучшают диастолическую функцию миокарда у больных ИБС и АГ как за счет уменьшения зон дискинезии (из–за антиишемического действия), так и за счет снижения постнагрузки (из–за снижения АД). Особенно показаны АК пациентам с вазоспастической (вариантной) стенокардией . Очень важны при лечении пациентов с ИБС анти­склеротические (антиатерогенные) свойства АК. АК стабилизируют клеточные мембраны, препятствуя проникновению свободного холестерина в стенку сосуда. АК, блокируя кальциевые каналы тромбоцитов, уменьшают их агрегацию. Антиатерогенное действие этой группы препаратов обеспечивается также их антипролиферативными (уменьшают пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, снижают высвобождение факторов роста и синтез коллагена) и антиоксидантными свойствами (уменьшают продукцию супероксида и перекисное окисление липидов). Антисклеротический эффект АК подтвержден многочисленными клиническими ис­сле­дованиями. Так, в исследовании PREVENT лечение АГ амлодипином у больных с ангиографическими признаками стенозирующего атеросклероза привело к уменьшению толщины интимы сонных артерий . В настоящее время АК считаются препаратами второго ряда у больных стенокардией напряжения (после ?–адреноблокаторов). При монотерапии пролонгированные АК оказывают антиангинальный эффект, сопоставимый с ?–адреноблокаторами. Однако важнейшим преимуществом ?–адреноблокаторов, которое ставит именно эту группу препаратов на первое место при стабильной стенокардии напряжения, является их способность улучшать прогноз пациентов, снижая смертность, особенно у больных после инфаркта миокарда. АК следует назначать больным со стабильной стенокардией напряжения в тех случаях, когда ?–адреноблокаторы противопоказаны (бронхиальная астма, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), заболевания периферических артерий – облитерирующий эндартериит, перемежающаяся хромота, синдром Рейно). В этой ситуации наиболее рациональным будет лечение пролонгированными недигидропиридиновыми АК. При наличии у больного АВ–блокады II–III степени, синдрома слабости синусового узла для лечения стенокардии рационально использовать пролонгированные дигидропиридиновые АК.

Для лечения пациентов со стабильной стенокардией напряжения можно использовать как дигидопиридиновые (фелодипин и др.), так и недигидропиридиновые АК (верапамил и дилтиазем). Дигидропиридиновые АК имеют преимущества в ситуациях, когда есть противопоказания к ?–адреноблокаторам: при синусовой брадикардии (ЧСС

«Молчащая» проблема здоровья, как называют артериальную гипертензию, требует обязательного медикаментозного вмешательства. Лучшие умы мира непрестанно находятся в поиске новых и новых препаратов, регулирующих кровяное давление, улучшающих кровообращение и предупреждающих такие опасные последствия гипертонии, как инфаркт или инсульт. Существует много различных групп фармацевтических средств, на которые возложена данная задача.

Антагонисты кальция (АК) представляют одну из этих групп и, имея ряд позитивных качеств, считаются одним из лучших вариантов среди гипотензивных средств в целом. Они сравнительно мягко действуют, не богаты на побочные эффекты, которые, если и имеют место, то проявляются довольно слабо.

Препараты данной группы (антагонисты кальция) специалисты называют, как кому нравится: блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БКК), блокаторами входа ионов кальция, антагонистами ионов кальция. Однако при чем тут кальций, почему его нельзя пускать в клетку, если он сокращает мышцы, в том числе, и сердечную, где расположены эти каналы, по какой причине столь велико к ним внимание и вообще — в чем суть механизма действия этих лекарственных средств?

Физиологическая активность свойственна исключительно ионизированному кальцию (Са++), то есть, не связанному с белками. В ионах Са очень нуждаются мышечные клетки, которые используют его для своего функционирования (сокращения), следовательно, чем больше этого элемента находится в клетках и тканях, тем большей силой сокращения они обладают. Но всегда ли это полезно? Чрезмерное накопление ионов кальция приводит к излишнему напряжению мышечных волокон и перегрузке, поэтому в клетке он должен находиться в неизменном количестве, иначе процессы, зависимые от этого элемента будут нарушены, потеряют свою периодичность и ритмичность.

схема перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция

Каждая клетка сама поддерживает концентрацию кальция (натрия, калия) на нужном уровне посредством каналов, расположенных в фосфолипидной мембране, отделяющей цитоплазму от межклеточного пространства. Задача каждого канала состоит в осуществлении контроля над прохождением в одном направлении (то ли внутрь клетки, то ли наружу) и распределением определенных ионов (в данном случае – кальция) в самой клетке или за ее пределами. Что касается кальция, то следует отметить его очень высокое стремление любым путем попасть внутрь клетки из межклеточного пространства. Следовательно, некоторые КК нужно заблокировать, чтобы они не пропускали  пытающиеся войти в клетку излишние ионы кальция и таким образом защитили мышечные волокна от избыточного напряжения (механизм действия АК).

Для нормального функционирования кальциевых каналов, помимо Са++, необходимы катехоламины (адреналин и норадреналин), которые активируют КК, однако, в связи с этим, совместное применение антагонистов ионов кальция и β-блокаторов (за исключением препаратов, относящихся к группе нифедипина) нежелательно, поскольку возможно чрезмерное угнетение функции каналов. Кровеносные сосуды от этого не очень пострадают, а вот миокард, получив двойной эффект, может ответить развитием атриовентрикулярной блокады.

Существует несколько типов кальциевых каналов, однако механизм действия антагонистов ионов кальция направлен только на медленные КК (L-тип), которые содержат различные гладкомышечные ткани:

• Синоатриальные пути;
• Атриовентрикулярные пути;
• Волокна Пуркинье;
• Миофибриллы сердечной мышцы;
• Гладкая мускулатура кровеносных сосудов;
• Скелетная мускулатура.

Разумеется, там происходят сложные биохимические процессы, описание которых не является нашей задачей. Нам лишь стоит отметить, что:

Автоматизм сердечной мышцы поддерживается кальцием, который, находясь в клетках мышечных волокон сердца, запускает механизм его сокращения,  поэтому изменение уровня ионов кальция неизбежно повлечет нарушение в работе сердца.

Антагонисты кальциевых каналов представлены различными химическими соединениями, которые, помимо снижения артериального давления, имеют ряд других возможностей:

1. Они способны регулировать ритм сердечных сокращений, поэтому их нередко применяют в качестве антиаритмических лекарственных препаратов.
2. Замечено, что лекарственные средства данной фармацевтической группы положительно влияют на мозговой кровоток при атеросклеротическом процессе в сосудах головы и с такой целью используются для лечения больных после перенесенного инсульта.
3. Перекрывая путь ионизированному кальцию в клетки, эти препараты уменьшают механическое напряжение в миокарде и снижают его сократимость. Благодаря антиспастическому действию на стенки коронарных артерий, последние расширяются, что способствует увеличению кровообращения в сердце. Воздействие на периферические артериальные сосуды сводится к снижению верхнего (систолического) АД и, конечно, периферического сопротивления. Таким образом, в результате влияния данных фармацевтических средств потребность сердечной мышцы в кислороде снижается, а снабжение миокарда питательными веществами и, в первую очередь, кислородом – увеличивается.
4. Антагонисты кальция за счет торможения в клетках метаболизма  Са++, угнетают агрегацию тромбоцитов, то есть, препятствуют образованию тромбов.
5. Препараты данной группы обладают антиатерогенными свойствами, снижают давление в легочной артерии и вызывают расширение бронхов, что делает возможным их применение не только в качестве гипотензивных средств.

Лекарственные средства, используемые для лечения артериальной гипертензии и болезней сердца, принадлежащие классу антагонистов ионов кальция селективного действия, в классификации разделяются на три группы:

• Первая группа представлена производными фенилалкиламинов, родоначальником которой является верапамил. Кроме верапамила, в список препаратов входят лекарственные средства второго поколения: анипамил, тиапамил, фалипамин, местом приложения которых является сердечная мышца, проводящие пути и стенки сосудов. С β-блокаторами не совмещаются, так как миокард получит двойной эффект, что чревато нарушением (замедлением) атриовентрикулярной проводимости.Пациентам, имеющим в арсенале большое количество гипотензивных средств различных фармацевтических классов,
  следует знать подобные особенности препаратов и при попытке снизить давление любым путем, иметь это в виду.
• Группа производных дигидропиридина (вторая) берет свое начало от нифедипина, основные способности которого заключаются в вазодилатирующем (сосудорасширяющем) эффекте. Список препаратов второй группы включает лекарства второго поколения (никардипин, нитрендипин), отличающийся избирательным действием на сосуды головного мозга нимодипин, отдающий предпочтение коронарным артериям нисолдипин, а также мощные препараты длительного действия, почти не имеющие побочных эффектов, относящиеся к 3 поколению АК: амлодипин, фелодипин, исрадипин. Поскольку представители дигидропиридиновых воздействуют только на гладкую мускулатуру кровеносных сосудов, оставаясь безучастными к работе миокарда, то они совместимы с β-блокаторами, а в некоторых случаях даже рекомендованы (нифедипин).
• Третья группа блокаторов медленных кальциевых каналов представлена дилтиаземом (производные бензотиазепина), который  находится в промежуточном положении между верапамилом и нифедипином и в иных классификациях относится к препаратам первой группы.

Интересно, что существует еще одна группа антагонистов ионов кальция, которая в классификации таковых не значится и к ним не причисляется. Это – неселективные АК, включающие производные пиперазина (циннаризин, белредил, флунаризин и др.). Наиболее популярным и известным в РФ считается циннаризин. Он с давних пор продается в аптеках и нередко используется в качестве сосудорасширяющего средства при головных болях, головокружениях, шуме в ушах и нарушении координации движений, вызванных спазмом сосудов головы, затрудняющим мозговое кровообращение. Препарат практически не изменяет артериальное давление, больные его любят, нередко отмечают заметное улучшение общего состояния, поэтому подолгу принимают при атеросклерозе сосудов головного мозга, верхних и нижних конечностей, а также после перенесенного ишемического инсульта.

Первая группа блокаторов кальциевых каналов – производные фенилалкиламинов или группа верапамила составляет небольшой список препаратов, где наиболее известным и часто употребляемым является сам верапамил (изоптин, финоптин).

Препарат способен оказывать действие не только на сосуды, но и сердечную мышцу, сокращая при этом частоту сокращений миокарда. Артериальное давление верапамил в обычных дозах снижает мало, поэтому применяют его для подавления проводимости по атриовентрикулярным путям и депрессии автоматизма в синусовом узле, то есть, в основном, данный механизм действия лекарственного средства используется при нарушении сердечного ритма (суправентрикулярная аритмия). В инъекционных растворах (внутривенное введение) препарат начинает действовать через 5 минут, поэтому его нередко применяют врачи скорой помощи.

Эффект таблеток изоптина и финоптина начинается часа через два, в связи с этим их назначают для приема в домашних условиях больным со стенокардией напряжения, при сочетанных формах стенокардии и суправентрикулярного нарушения ритма, но в случае стенокардии Принцметала верапамил относят к препаратам выбора. Подобные лекарственные средства больные себе не назначают, это – дело врача, который знает, что людям преклонного возраста доза верапамила должна быть уменьшена, поскольку у них снижена скорость метаболизма в печени. Кроме этого, препарат можно применять для коррекции артериального давления у беременных женщин или даже в качестве антиаритмического средства при тахикардии у плода.

Нашли свое применение в клинической практике и другие лекарственные средства группы верапамила, относящиеся к препаратам  второго поколения:

1. Анипамил отличается более мощным (по сравнению с верапамилом) действием, которое продолжается около 1,5 суток. Препарат преимущественно влияет на сердечную мышцу и стенки сосудов, однако атриовентрикулярную проводимость не затрагивает.
2. Фалипамил избирательно действует в отношении синусового узла, практически не изменяет артериальное давление, поэтому, в основном,  применяется в терапии наджелудочковых тахикардий, стенокардии покоя и напряжения.
3. Тиапамил по мощности уступает верапамилу в 10 раз, тканевая избирательность для него тоже не свойственно, но может значительно блокировать каналы ионов натрия, а поэтому хорошо себя  зарекомендовал для лечения желудочковых аритмий.

Список препаратов производных дигидропиридина включает:

Относится к активным системным вазодилататором, у которого практически отсутствуют антиаритмические способности, присущие лекарственным средствам группы верапамила.

Нифедипин снижает артериальное давление, несколько учащает сердцебиение (рефлекторно), обладает антиагрегационными свойствами, вследствие чего препятствует ненужному тромбообразованию. Благодаря антиспастическим способностям, препарат нередко используют для устранения спазмов, возникающих при вазоспастической стенокардии покоя, а также в профилактических целях (не допустить развития приступа) при наличии у больного стенокардии напряжения.

В клинической практике широко применяются быстрорастворимые формы нифедипина (адалат-ретард, прокардиа XL, нификард), которые начинают действовать приблизительно через полчаса и сохраняют эффект до 6 часов, однако если их разжевать, то лекарство поможет уже через 5-10 минут, правда, антиангинальное действие его все равно будет не таким выраженным, как у нитроглицерина. Таблетки нифедипина с так называемым двухфазным высвобождением начинают действовать  через минут 10-15, при этом, продолжительность может составлять около суток. Нифедипин в таблетках иной раз применяется для быстрого снижения АД (10 мг под язык – эффект наступает от 20 минут до часа).

Сейчас в европейских клиниках все большую популярность приобретает нифедипин пролонгированного действия, ввиду того, что побочных эффектов у него меньше, а принимать можно и раз в сутки. Однако наилучшей признана уникальная система использования нифедипина непрерывного высвобождения, которая обеспечивает нормальную концентрацию лекарства в плазме крови до 30 часов и успешно используется не только в качестве гипотензивного средства для терапии повышенного давления, но  и участвует в купировании пароксизмов стенокардии покоя и напряжения. Следует заметить, что в подобных случаях число нежелательных проявлений сокращается вдвое, если сравнивать нифедипин непрерывного высвобождения с другими формами этого препарата.

Сосудорасширяющий эффект считается превалирующим, лекарственное средство, в основном, входит в состав терапевтических мероприятий в борьбе со стенокардией и артериальной гипертензией. Кроме этого, никардипин подходит как быстродействующее средство для купирования гипертонического криза.

Механизмом действия напоминает никардипин.

Структурно весьма похож на нифедипин, обладает вазодилатирующим действием, не оказывает влияния на атриовентрикулярный и синусовый узлы, может сочетаться с бета-адреноблокаторами. При одновременном применении с дигоксином байпресс способен повысить концентрацию последнего вдвое, о чем не следует забывать, если возникает необходимость комбинации этих двух препаратов.

Его одни источники относят к препаратам 3 поколения, хотя другие утверждают, что наравне с фелодипином, исрадипином, дилтаеземом, нимодипином он принадлежит к антагонистам кальция второго поколения. Впрочем, это не столь важно, поскольку определяющим является тот факт, что перечисленные препараты действуют мягко, избирательно и продолжительно.

Амлодипин обладает высокой тканевой селективностью, оставляя без внимания миокард, атриовентрикулярное проведение и синусовый узел и действует до полутора суток. В одном ряду с амлодипином нередко можно встретить лацидипин и лерканидипин, которые тоже применяют для терапии артериальной гипертензии и относят к блокаторам входа ионов кальция 3 поколения.

Обладает высокой избирательностью в отношении сосудов, которая в 7 раз превосходит таковую у нифедипина. Препарат неплохо сочетается с бета-адреноблокаторами и назначается для лечения ишемической болезни сердца, сосудистой недостаточности, артериальной гипертензии в дозе, предписанной врачом. Фелодипин может повышать концентрацию дигоксина до 50%.

Продолжительность антиангинального действия до 9 часов, при приеме внутрь могут отмечаться побочные эффекты в виде гиперемии лица и отечности  стоп. При недостаточности кровообращения, вызванной застоем целесообразно внутривенное введение (очень медленное!) в рассчитанной врачом дозе (0,1 мг/кг веса в 1 минуту – 1 введение, затем 0,3 мг/кг – 2 введение). Очевидно, что сам пациент ни производить подобные расчеты, ни вводить препарат не может, поэтому инъекционные растворы этого лекарственного средства используются только в условиях стационара.

Препарат быстро всасывается, гипотензивное действие наступает приблизительно через час. Отмечено хороший эффект от внутривенного введения лекарственного средства на начальной стадии острого нарушения мозгового кровообращения и в случае субарахноидального кровоизлияния. Применение нимодипина для терапии церебральных катастроф обусловлено высокой тропностью препарата к сосудам головного мозга.

Дилтиазем

К новым типам блокаторов ионов кальция, которые тоже можно назвать препаратами 3 поколения, относится дилтиазем. Он, как указывалось ранее, занимает положение: «верапамил — дилтиазем — нифедипин». С верапамилом он схож тем, что тоже «неравнодушен» к синусовому узлу и атриовентрикулярной проводимости, подавляя, хотя и в меньшей степени, их функцию. Подобно нифедипину, дилтиазем снижает артериальное давление, но делает это более мягко.

Дилтиазем назначают при ишемической болезни сердца, стенокардии Принцметала и разных вариантах гипертонии, причем, снижая только высокое давление (верхнее и нижнее). При нормальном АД препарат остается к сосудам безучастным, поэтому можно не опасаться чрезмерного падения давления и развития гипотонии. Сочетание данного лекарства с тиазидовыми диуретиками усиливает гипотензивные способности дилтиазема. Однако, невзирая на многочисленные достоинства нового средства, следует отметить и ряд противопоказаний к его применению:

1. Кардиогенный шок;
2. Признаки сердечной недостаточности;
3. Слабость синусового узла;
4. Нарушение АВ-проводимости;
5. Редкий пульс;
6. Беременность;
7. Период лактации.

Уникальной способностью блокировать медленные кальциевые и натриевые каналы обладает лекарственный препарат бепредил, который за счет этого может оказывать влияние как на сосудистую стенку, так и на проводящую систему сердца. Подобно верапамилу и дилтиазему, он воздействует на АВ-узел, однако в случае гипокалиемии, он способен привести к развитию желудочковой аритмии, поэтому при назначении бепредила эти качества учитываются, а уровень ионов магния и калия постоянно контролируется. Следует заметить, что данный препарат вообще требует особой осторожности, он не совмещается с тиазидовыми диуретиками, хинидином, соталолом, некоторыми антидепрессантами, поэтому самодеятельность пациентов грозит различными последствиями и будет абсолютно неуместной.

К списку препаратов хотелось бы добавить оригинальное антиангинальное лекарственное средство, производимое в РФ, называемое форидоном, которое в адекватных дозах способно заменить нифедипин и дилтиазем.

Антагонисты кальция имеют не так и много противопоказаний, но все же они есть и их необходимо учитывать:

• Как правило, нифедипин не назначается при низком исходном давлении, в случае слабости синусового узла или беременности.
• Стараются обойти стороной верапамил, если у пациента диагностированы нарушения АВ-проводимости, синдром слабости синусового узла, выраженная сердечная недостаточность и, конечно, артериальная гипотензия.

Хотя случаи передозировки блокаторов кальциевых каналов официально не зафиксированы, но при подозрении на подобный факт, больному вводят внутривенно хлористый кальций. Кроме того, препараты данной группы, как и любое фармакологическое средство, дают некоторые побочные эффекты:

1. Покраснение кожи лица и зоны «декольте».
2. Снижение кровяного давления.
3. «Приливы», как при климаксе, тяжесть и боль в голове, головокружения.
4. Нарушения со стороны кишечника (запоры).
5. Учащение пульса, отечность, затрагивающая преимущественно голеностоп и голень – побочное действие нифедипина;
6. Снижением частоты сердечных сокращений и атриовентрикулярной блокадой может обернуться использование верапамила.

Учитывая то обстоятельство, что блокаторы кальциевых каналов нередко назначаются в сочетании с β-адреноблокаторами и диуретиками, необходимо знать нежелательные эффекты их взаимодействия: бета-блокаторы потенцируют урежение пульса и нарушение атриовентрикулярной проводимости, а мочегонные усиливают гипотензивное действие АК, что нужно иметь в виду при подборе дозировки данных лекарственных средств.

Широко используемые в практической медицине блокаторы кальциевых каналов представляют собой гетерогенный класс лекарственных средств. Он состоит из 4 групп химических веществ, разделенных на три поколения, согласно времени открытия конкретного представителя. Они используются более 30 лет, а первым препаратом группы стал верапамил, синтезированный А. Флекенштейном. Также существуют антагонисты кальция (АК), химическая структура которых не позволяет относить их к определенным категориям.

Полный список блокаторов кальциевых каналов состоит из 20 с лишним лекарственных веществ (ЛВ), каждое из которых отличается своими особенностями влияния на биологические ткани человека. По причине различий в химическом строении, их эффект неодинаков и выражен по-разному у представителей различных поколений препаратов класса. Ряд БКК нашел применение в терапевтической отрасли, тогда как некоторые используются в неврологии и гинекологии.

Несмотря на разность в эффектах, все известные блокаторы кальциевых каналов имеют общий механизм фармакологического действия – препятствуют току ионов кальция внутрь клетки через потенциалзависимые медленные каналы. Последние носят название L-каналов и встроены в мембраны клеток гладких мышц сосудов, сократительных кардиомиоцитов, сарколемм скелетных мышц. Также их находят в мембранах нейронов коры мозга (в дендритах и дендритных шипиках нейронов).

Помимо L-каналов в организме существует еще 4 вида специфических белков, изменение структуры которых изменяет внутриклеточную и замембранную концентрацию кальция. Наибольшее значение, помимо оговоренных ранее каналов типа L, имеют потенциалзависимые каналы Т-типа. Они располагаются в клетках с пейсмейкерной активностью. Ими являются атипичные кардиомиоциты, автоматически генерирующие импульс для сокращения миокарда в заданном ритме.

Известные блокаторы кальциевых каналов характеризуются конкурентным ингибированием рецепторов L-типа, в ходе чего внутрицеллюлярная концентрация кальция меняется. Это нарушает процессы сокращения мускулатуры, делает контракцию слабой и неполной из-за невозможности полного контакта актиновых и миозиновых цепей мышечных белков. В атипичных кардиомиоцитах эффекты блокаторов кальциевых каналов позволяют угнетать автоматизм атипичных кардиомиоцитов, оказывая полезный антиаритмический эффект.

В химической классификации блокаторы кальциевых каналов, список препаратов которых незначительно расширяется с новыми исследованиями, состоит из 4 главных классов: представителей группы дифенилалкиламинов, дифенилпиперазинов, бензодиазепинов и дигидропиридинов. Все производные данных химических веществ являются (или являлись) лекарственными веществами.

Вещества группы дифенилалкиламинов являются самыми первыми из числа тех составов класса, которые начали использоваться как новогаленовые препараты. Бензотиазепины считаются следующей ветвью, на которую ответвились блокаторы кальциевых каналов. Сейчас препараты группы используются широко в терапевтической и акушерской практике.

Самой динамично развивающейся и наиболее перспективной является группа дигидропиридинов. Она состоит из максимального количества лекарственных веществ, ряд которых входит в стандартные протоколы лечения заболеваний. Чуть меньшее значение имеют дифенилпиперазины – блокаторы медленных кальциевых каналов, препараты на основе которых часто используются в неврологии.

БКК (или блокаторы медленных кальциевых каналов) – препараты с разнотипным строением. Они разрабатывались на основе 4 указанных выше классов веществ. Лекарственные вещества, которые отличались меньшим количеством побочных эффектов и имели важное терапевтическое значение, выделены заранее и стали прародителями группы препаратов (первое поколение). Другие средства, превосходящие БКК первого поколения по клинически важным эффектам, в классификации были отнесены ко II и III поколению БКК.

Ниже представлена классификация фенилалкиламинов, дифенилпиперазинов и бензодиазепинов по поколениям, где к конкретному классу отнесены первоначальные лекарственные вещества. Они указаны в виде международных непатентованных названий.

Дифенилпиперазины и бензодиазепины различны по структуре, но эти блокаторы медленных кальциевых каналов имеют общий недостаток – быстро выводятся из крови и имеют малую широту терапевтического действия. Примерно за 3 часа выводится половина всей дозы препарата, потому для создания стабильной терапевтической концентрации требовалось назначать 3- и 4-кратный прием в течение суток.

В связи с малыми различиями терапевтической и токсической дозы увеличение кратности приема препаратов I поколения обуславливает риск интоксикации организма. При этом дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов I поколения плохо переносятся при назначении в таких дозах. По этой причине их прием ограничивается с ослаблением терапевтических эффектов, ввиду чего для монотерапии они непригодны.

Им на смену были синтезированы и испробованы блокаторы кальциевых каналов 3 поколения, которые представлены только в группе дигидроперидинов. Это лекарственные средства, способные дольше оставаться в крови и оказывать свое терапевтическое действие. Они эффективнее и безопаснее, могут применяться шире при ряде патологий. Классификация этих препаратов представлена ниже.

Современные дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов – препараты с увеличенной продолжительностью действия. Их фармакодинамические характеристики позволяют назначать их на 2-кратный и однократный прием в течение суток. Также лекарственные средства ряда дигидропиридинов характеризуются тканевой специфичностью по отношению к сердцу и сосудам периферического русла.

Среди представителей III поколения присутствуют блокаторы медленных кальциевых каналов, препараты на основе которых уже сегодня широко применяются в терапии. Лерканидипин и лацидипин способны расширять сосуды, позволяя значительно усилить антигипертензивное лечение. Чаще они комбинируются с диуретиками и традиционными ингибиторами АПФ.

Данный раздел содержит блокаторы кальциевых каналов, препараты которых используются около 30 лет. Первым является верапамил, который на аптечном рынке представлен в виде следующих препаратов: «Изоптин», «Финоптин», «Вероголид». В составе препарата «Тарка» также присутствует верапамил в комбинации с трандолаприлом.

Такие вещества, как анипамил, фалипамил, галлопамил и тиапамил, отсутствуют в списке доступных и не зарегистрированы в фармакопее. Для некоторых пока не закончены испытания, призванные допустить их к клиническому использованию. Потому пока из числа БКК фенилалкиламинов наиболее безопасным и доступным является верапамил, который используется как антиаритмик.

В ряду дигидропиридинов присутствуют блокаторы кальциевых каналов, список препаратов на основе которых является самым широким. Эти лекарственные вещества используются очень часто ввиду наличия спазмолитической активности. Наиболее безопасными сейчас считаются дигидропиридины III поколения. Среди них присутствуют лерканидипин и лацидипин.

Лерканидипин производится только двумя фармакологическими компаниями и выпускается в виде препарата «Леркамен» и «Занидип-Рекордати». Лацидипин доступен в более широком разнообразии: «Лаципин», «Лаципил» и «Сакур». Эти торговые наименования препаратов встречаются чаще, хотя по мере расширения доказательной базы лацидипин прочнее укрепится в терапевтической практике.

Среди представителей второго поколения дигидропиридинов представлены блокаторы кальциевых каналов, препараты которых имеют максимально возможное количество дженериков. К примеру, только амлодипин производится более чем 20 фармакологическими компаниями под следующими названиями: «Амлодипин-Фарма», «Тенокс», «Норваск», «Амлокордин», «Асомекс», «Васкопин», «Калчек», «Кардиолопин», «Стамло», «Нормодипин», «Амлотоп».

У исрадипина список дженериков отсутствует, так как этот препарат представлен только одним торговым названием – «Ломир» и его модификацией «Ломир СРО». Также слабое распространение характеризует фелодипин, риодипин, нитрендипин и нисолдипин. В основном данная тенденция обусловлена наличием «Амлодипина» – дешевого и эффективного препарата. Однако при наличии аллергических реакций на «Амлодипин» пациенты вынуждены искать замену среди других представителей класса дигидропиридинов.

Лекарственное вещество риодипин на рынке представлено препаратом «Форидон», а нитрендипин – «Октидипином». Фелодипин в аптечной сети имеет два дженерика – это «Фелодип» и «Плендил». Нисолдипин пока не производится ни одной из фармакологических компаний, а потому пациентам недоступен. Нимодипин предлагается в виде препарата «Нимотоп» и «Нитоп».

Несмотря на уменьшение важности представителей первых поколений, блокаторы кальциевых каналов, лекарства которых использовались ранее, широко представлены на рынке. Нифедипин – самый массовый из числа всех короткодействующих БКК, так как имеет максимальное количество дженериков: «Адалат», «Веро-нифедипин», «Кальцигард», «Занифед», «Кордафлекс», «Коринфар», «Кордипин», «Никардия», «Нифадил», «Нифедекс», «Нифедикор», «Нифекард», «Осмо», «Нифелат», «Фенигидин». Эти лекарства доступны по цене, однако их распространенность постепенно снижается из-за появления более эффективных средств.

Данная группа лекарств содержит блокаторы кальциевых каналов, список препаратов которых ограничен 5 веществами. Это мибефрадил, пергексилин, лидофлазин, кароверин и бепридил. Последний относится к классу бензодиазепинов, но отличается рецептором. Он избирательно ограничивает проходимость ионов кальция по Т-каналам пейсмейкеров и способен блокировать натриевые каналы проводящей системы сердца. В связи с данным механизмом действия бепридил используется как антиаритмик.

Еще более перспективным препаратом является «Мебефрадил», который тестируется как антиангинальное средство. На данный момент существует ряд публикаций авторов, доказывающих его эффективность при инфаркте миокарда и стенокардии. Потому он будет отнесен к категории веществ, в которых присутствуют блокаторы медленных кальциевых каналов, способные продлевать жизнь пациента с острой коронарной патологией. В этой группе пока очень мало доступных и высокоэффективных средств.

Исключением может стать более доступный по цене «Лидофлазин». Исследования позволяют заключить, что последний обладает способностью не только расширять артерии сердца, одновременно снижая артериальное давление, но и стимулировать рост новых сосудов. Развитие коллатерального кровообращения в сердце имеет огромную важность. Поскольку блокаторы кальциевых каналов – препараты преимущественно гетерогенные, а лидофлазин структурно схож с фенилалкиламином, закономерно, что он имеет аналогичные побочные эффекты и может применяться только вне острой коронарной патологии.

«Лидофлазин» является представителем категории препаратов, обладающих слабовыраженной блокирующей способностью в отношении кальциевых каналов. Терапевтический эффект «Лидофлазина» схож с таковым у флунаризина, однако отличается расширением венечных артерий сердца, в связи с чем используется при ишемической болезни миокарда вне острых проявлений. Препараты, в которых действующим веществом является лидофлазин, имеют несколько торговых наименований: «Ордифлазин»,»Клиниум», «Клавиден», «Клинтаб» и «Корфлазин». Они могут применяться при нетяжелой стенокардии, не сопряженной с наличием протяженных стенозов венечных артерий сердца.

Суточная доза «Лидофлазина» составляет 240-360 мг. В таком режиме (по 2-3 раза в сутки) вещество применяется почти полгода. Безопасность препарата доказывает ряд исследований, тогда как у препаратов кароверина и пергексилина их не имеется. Эти вещества находятся на стадии изучения клинической эффективности и токсичности.

Современные блокаторы кальциевых каналов, список препаратов которых пополняется новыми веществами, используются в терапевтической практике с целью достижения нескольких типов эффектов: гипотензивного, антиангинального, антиишемического и антиаритмического. С этой целью БКК применяются в следующих случаях:

• при стенокардии напряжения для расширения сосудов сердца (дигидроперидины, преимущественно амлодипин);
• при вазоспастической стенокардии (амлодипин);
• при синдроме Рейно (дигидропиперидины, преимущественно амлодипин);
• при артериальной гипертензии (дигидроперидины, преимущественно амлодипин, реже лерканидипин и лацидипин);
• при наджелудочковых тахиаритмиях (фенилалкиламины, преимущественно верапамил).

В остальных случаях считается, что блокаторы кальциевых каналов, классификация которых указана выше, не показаны. Исключением является только группа дифенилпиперазинов, представленная «Циннаризином» и «Флунаризином». Эти лекарственные средства могут применяться при артериальной гипертензии подростков и беременных, а также при профилактике сосудистых нарушений в головном мозге, спровоцированных гипертоническими кризами.

В связи с блокадой потенциалзависимых кальциевых каналов, у АК существует ряд полезных терапевтических эффектов, имеющих важность при лечении стенокардии, артериальной гипертензии, аритмий. Это позволяет использовать селективные блокаторы кальциевых каналов для их лечения вместе с рядом вспомогательных препаратов других классов.

При стенокардии за счет антагонистов кальция происходит расширение артериальных сосудов миокарда и полезное угнетение сократимости сердечной мышцы. Этим улучается питание миокардиальных клеток с одновременным снижением их потребности в кислороде. При терапии ангинозные приступы развиваются реже и являются менее продолжительными. Также при вазоспастической стенокардии антагонисты кальция считаются самыми эффективными препаратами для предупреждения и купирования приступа ангинозных болей.

Препараты группы способствуют усилению эндокардиально-эпикардиального кровотока, улучшая кровоснабжение миокарда на фоне его гипертрофии. АК обладают свойством снижения преднагрузки за счет значительного уменьшения количества притекающей к сердцу крови. Лекарственные вещества группы блокаторов кальциевых каналов снижают и кардиальную постнагрузку, способствуя стабилизации метаболических процессов при ишемической болезни миокарда.

При артериальной гипертензии блокаторы кальциевых каналов опосредуют снижение общего периферического сопротивления сосудистого русла. Эффект достигается за счет расширения мышечных стенок артерий и сопровождается снижением систолического и диастолического давления в сосудах. Также кальциевые блокаторы ослабляют эффекты ангиотензина на сосудистую стенку, препятствуя росту АД. Они же являются лекарственными препаратами второго ряда, необходимыми для лечения АГ у беременных женщин.

Любые блокаторы кальциевых каналов, механизм действия которых изучен недостаточно, имеют и второстепенные эффекты. Также их применение ограничивается недостаточной информативностью имеющихся научных исследований, призванных доказать уместность применения данного лекарственного вещества при хронической ишемии миокарда. Здесь также оказываются полезными следующие эффекты группы препаратов:

• блокада каналов кальция в тромбоцитах со снижением скорости их агрегации;
• улучшение почечного кровотока с ослаблением активности РААС и падением АД.

Нимодипин селективен в отношении сосудов головного мозга, а потому снижает вероятность развития вторичного вазоспазма при субарахноидальных кровоизлияниях. Но при ХСН БКК нежелательны, так как ухудшают прогноз для жизни. Допускается только прием амлодипина и фелодипина, если имеется тяжелая артериальная гипертензия или стенокардия, не корригируемые бетаблокаторами, иАПФ, диуретиками. С этой же целью могут применяться лерканидипин и лацидипин.

Регулярный прием короткодействующих БКК (нифедипина) недопустим, так как вызывает рефлекторную активацию симпатической нервной системы и способен развивать постуральную гипотензию, повышая риск развития ишемического инсульта и инфаркта миокарда. Также они способны вызывать повторный гипертонический криз или стенокардитический приступ ввиду синдрома отмены.

Короткодействующие препараты БКК пригодны только для купирования кризов и приступа стенокардии, но затем должны добавляться длительнодействующие иАПФ и бетаблокаторы. Совместное применение БКК с нитратами и ИАПФ приводит к появлению отеков конечностей, покраснению кожи и лица. Без нитратов побочный эффект слабее.

Дигидропиридины вызывают гиперплазию десен при длительном применении. Эти же препараты противопоказаны при стенозах аорты и каротидных сосудов из-за риска ишемического инсульта. Их применение недопустимо в острой фазе ИМ и при нестабильной стенокардии (синдром обкрадывания), и также не доказана их эффективность при вторичной профилактике ИМ.

Антагонисты кальция (АК) — органи­ческие соединения, ингибирующие деятельность потенциалзависимых кальци­евых каналов и тем самым ограничивающие поступление ионов кальция в клетку. Эти препараты уменьшают потребление миокар­дом кислорода, изменяют силу сердечных сокращений, скорость атриовентрикулярного проведения, вызывают сосудорасширя­ющий эффект.

История изучения АК началась 30 лет назад. При исследовании свойств новых коронарорасширяющих препаратов из группы фенилалкиламинов — прениламина и вера-памила A. Fleckenstein обнаружил у них от­рицательный инотропный эффект. Добавле­ние кальция уменьшило феномен ухудше­ния сократимости мышечных волокон. В про­веденной серии опытов было продемонст­рировано блокирование этими препарата­ми возбуждения, вызванного притоком кальция по специфическим каналам внутрь клеток. Так появился термин «антагонисты кальция». В качестве близких понятий не­редко используются словосочетания «блокаторы кальциевых каналов», «блокаторы медленных кальциевых каналов» , од­нако их нельзя считать синонимами поня­тия «антагонисты кальция». Блокада каль­циевого тока несовместима с жизнью орга­низма, поэтому в практической кардиоло­гии целесообразнее употреблять термин «ан­тагонисты кальция».

Антагонисты кальция быстро завоевали популярность среди практических врачей и с начала 70-х годов прочно вошли в меди­цинскую практику. Этому способствовал, во-первых, очень широкий спектр показаний к применению АК (лечение артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), вазоспастических состояний, нарушений сердечного ритма). Во-вторых, АК, особенно группы нифедипина, казались безопасными, не требующими частого вра­чебного контроля по сравнению с бета-адреноблокаторами, другими антиаритмичес­кими средствами, многими гипотензивны­ми препаратами. Поэтому в 80-х годах АК широко применяли в фармакотерапии ИБС и АГ.

Однако исследование SPRINT на боль­шом материале показало увеличение числа повторных инфарктов миокарда под влияни­ем лечения нифедипином в течение 10 мес по сравнению с плацебо . В последнее десятилетие были проведены новые обшир­ные проспективные исследования эффек­тивности и безопасности АК у больных с разнообразной патологией. Так, в 1995 г. по­явились три очень важные работы. В первых двух отмечено, что АК короткого действия, в частности нифедипин, при длительном лечении способны повышать риск развития инфаркта миокарда и внезапной смерти у больных АГ . В третьей работе продемонстрировано увеличение смерт­ности при использовании нифедипина у постинфаркт­ных больных, у лиц со стабильной и нестабильной сте­нокардией .

Научная полемика о месте и роли АК в кардиоло­гии продолжается до сих пор.

В настоящем обзоре сделана попытка отразить со­временные данные об эффективности и безопасности АК и дать практические рекомендации по их примене­нию.

Имеется несколько классификаций АК, что свиде­тельствует о сложности и незавершенности проблемы. Самой удачной, на наш взгляд, является классифика­ция, предложенная ВОЗ в 1987 г. Ее можно назвать хи­мико-фармакологической, так как выделенные по хи­мическому признаку категории включают препараты с близким фармакологическим эффектом (табл. 1).

Таблица 1. Классификация антогонистов кальция

Категория

Химическая структура

Препараты

Селективно действующие на медленные кальциевые каналы

Производные фенилалкиламинов или верапамилподобные

Верапамил

Анипамил

Галлопамил

Производные дигидропиридина или нифедипин подобные

Нифедипин

Фелодипин

Нимодипин

Нисолдипин

Никардипин

Амлодипин

Исрадипин

Лацидипин

Нитрендипин

Риодипин

Производные бензотиазепинов или дилтиаземподобные

Дилтиазем

Бепридил

Неселективно действующие на медленные кальциевые каналы

Производные дифенилпиперазина или флунаризинподобные

Флунаризин

Циннаризин

Производные прениламина или прениламинподобные

В настоящее время не применяются

Препараты различной химической структуры

Мибефрадил

Кароверин

Пергексилин

Лидафлазин

К сожалению, ни одна из предложенных классифи­каций, в том числе ВОЗ, не удовлетворяет клиницис­тов в полной мере, поскольку все они построены по принципу учета какого-то одного критерия: химичес­кой структуры препарата, преимущественного влияния на сосуды или сердце, проводимости и т. п.

Препараты первой категории снижают сократитель­ную функцию миокардиоцитов (отрицательное инотропное действие), подавляют активность синоатриального узла (урежение сердечного ритма), замедля­ют атриовентрикулярную проводимость, оказывают умеренное вазодилатирующее действие, в том числе на коронарные артерии.

Препараты второй категории практически не обла­дают отрицательным инотропным действием, не влия­ют на синоатриальный узел и атриовентрикулярную проводимость, но оказывают выраженное вазодилатирующее действие (в том числе на коронарные артерии), способствуют развитию рефлекторной тахикардии.

Препараты третьей категории сочетают в себе каче­ства двух первых категорий с преобладанием первой.

Препараты четвертой категории избирательно дей­ствуют на мозговые артерии, практически не изменяя тонус коронарных и периферических артерий.

Средства, относящиеся к пятой категории, в насто­ящее время не применяются из-за их кардиотоксичности.

В литературе можно встретить понятия «АК первого и второго поколений». К препаратам первого поколе­ния относятся верапамил, нифедипин и дилтиазем. Все остальные средства причисляются ко второму поколе­нию, за исключением мибефрадила.

Существует также термин «селективность АК». Под ним понимают значительное преобладание сосудорас­ширяющего действия над эффектами в отношении миокарда и проводящей системы. Высокоселективные средства (амлодипин, фелодипин) практически не вли­яют на сердечную мышцу и проводящую систему. К со­жалению, понятие «селективность» носит скорее экс­периментальный, нежели клинический характер. В опы­тах показано, что нисолдипин в 1000 раз селективнее по отношению к венечным артериям, чем к миокарду. Можно предположить, что высокоселективный нисол­дипин у больных ИБС будет гораздо эффективнее несе­лективного верапамила. Однако в сравнительных иссле­дованиях показано, что верапамил у больных ИБС во многих случаях предпочтительнее нисолдипина .

В кардиологии применяются препараты первых трех категорий. Средства, относящиеся к четвертой катего­рии (флунаризин, циннаризин), используются при ле­чении сосудистых заболеваний головного мозга.

Основные эффекты АК представлены в табл. 2.

Таблица 2. Основные эффекты антагонистов кальция

Препарат	Периферическая вазодилатация	Гипотензивное действие	Подавление функции синусового узла и AV-проводимости	Отрицательное инотропное действие	Воздействие на сосуды мозга	Частота сердечных сокращений
Амлодипин	++	+	—	—		—
Бепридил	+	—	+	+		—
Дилтиазем	+	+	+	+		—
Фелодипин	++	+	—	—		—
Флунаризин	+	—	—	—	+	—
Исрадипин	++	+	—	—		—
Никардипин	++	+	—	—	+	—
Нифедипин	++	+	—	—		—
Нимодипин	++	+	—	—	+	—
Верапамил	+	+	+	+

Аритмии. Антиаритмическим действием обладают препараты первой и третьей категорий. В эквивалент­ных концентрациях они подавляют активность синоатриального узла и угнетают атриовентрикулярную про­водимость, поэтому показанием к применению этих средств являются наджелудочковые аритмии.

Анипамил и галлопамил по фармакологическим эффектам идентичны верапамилу, но оказывают более мягкое действие. Бепридил — относительно новое сред­ство, которое расценивается как сильный антиангинальный препарат резерва, используемый при неэффектив­ности рутинной терапии. В качестве антиаритмического средства бепридил не применяется из-за недостаточ­ной изученности и медленного развития эффекта (око­ло недели от начала терапии) .

Антиаритмические свойства верапамила более вы­ражены, чем у дилтиазема. Положительным качеством дилтиазема является меньшее отрицательное инотропное действие. Поэтому фирмы-производители многих стран выпускают дилтиазем для внутривенного введе­ния и рекомендуют применять его в ситуациях, когда сократительная функция сердца скомпрометирована. Так, дилтиазем эффективен при длительной внутри­венной инфузии для купирования и профилактики фибрилляции и трепетания предсердий в кардиохирур­гии .

Верапамил и дилтиазем используются при следую­щих аритмиях:

*       наджелудочковая экстрасистолия (лечение и профилактика);

*       наджелудочковая пароксизмальная тахикардия (лечение и профилактика);

*       купирование пароксизмов фибрилляции и трепе­тания предсердий (внутривенное введение или инфузия);

*       профилактика пароксизмов фибрилляции и тре­петания предсердий (прием внутрь);

*       лечение постоянной формы мерцательной арит­мии (совместно с дигоксином).

Сообщалось, что верапамил также эффективен при желудочковой пароксизмальной тахикардии, исходящей из задней ветви левой ножки пучка Гиса (конфигурация на ЭКГ, как при блокаде правой ножки пучка Гиса) .

Использова­ние верапамила и дилтиазема при аритмиях имеет два серь­езных ограниче­ния. Во-первых, эти препараты нельзя приме­нять у пациен­тов с синдро­мом Вольфа—Паркинсона—Уайта вслед­ствие значитель­ного риска уча­щения сердеч­ного ритма и развития фиб­рилляции желу­дочков. Во-вто­рых, сочетание этих средств с некоторыми препаратами таит потенци­альную угрозу.

Верапамил нельзя вводить внутривенно одновременно или последовательно с сердечными гликозидами, бета-адреноблокаторами и антиаритмическими препаратами I класса (новокаинамид, пропафенон, этацизин). Такие сочетания нередко приводят к развитию блокад и асис­толии. Комбинация внутривенного введения дилтиазема с указанными средствами допустима, но с соблюдени­ем двух правил: уменьшение доз вводимых препаратов и мониторирование ЭКГ.

Комбинированная терапия верапамилом или дилтиаземом с сердечными гликозидами (прием внутрь) яв­ляется общепринятой. Следует помнить, что верапамил, как ни одно лекарственное средство, увеличивает со­держание в крови и тканях сердечных гликозидов. Это требует уменьшения доз гликозидов как минимум на 1/3. Комбинация верапамила и бета-адреноблокаторов внутрь допустима, но также потенциально опасна. Опи­саны случаи развития выраженной брадикардии даже при использовании бета-блокатора тимолола (в виде глаз­ных капель) совместно с верапамилом . Комбина­ция АК дигидропиридинового ряда с бета-блокаторами безопасна.

Безопасность длительного использования верапамила и дилтиазема в качестве антиаритмических средств спе­циально не изучалась. Обычно ссылаются на обширные проспективные исследования верапамила и дилтиазе­ма у постинфарктных больных.

В исследовании MDPIT дилтиазем назначали 1232 больным после инфаркта миокарда в дозе 240 мг/сут на протяжении 25 мес. Аналогичная группа пациентов по­лучала плацебо. Общая летальность в обеих группах была одинаковой. Однако после выделения подгруппы с до­статочной сократительной функцией сердца (фракция выброса (ФВ) более 40%) отмечено увеличение выжи­ваемости у больных, получавших дилтиазем .

В исследовании DAVIT-II верапамил назначался, начиная с подострого периода инфаркта миокарда, по 120 мг три раза в день (360 мг/сут) в течение 18 мес. Контролем служилианалогичные больные, получавшие плацебо. Общая летальность в группе верапамила со­ставила 11,1%, в группе плацебо — 13,8%. После выде­ления больных с дисфункцией левого желудочка (ФВ менее 40%) в подгруппе с достаточной сократитель­ной способностью сердца отмечено достоверное уменьшение общей смертности и случаев повторного инфаркта миокарда: 9% в группе верапамила против 16% в контрольной .

Таким образом, можно считать, что у больных ИБС без сердечной недостаточности длительное назначение верапамила или дилтиазема является безопасным.

Стабильная стенокардия. Общепризнано, что нифе­дипин и другие дигидропиридиновые препараты корот­кого действия небезопасны, так как создают потенци­ально серьезные изменения АД и симпатической актив­ности . Поэтому в последние годы обсуждается роль АК второго поколения (амлодипин, фелодипин, никардипин, нисолдипин), препаратов продленного действия, а также верапамила и дилтиазема в лечении ИБС.

Конечной целью лечения стабильной стенокардии является предупреждение внезапной смерти, инфарк­та миокарда и других сердечно-сосудистых осложнений. В терапии стенокардии традиционно применяются три основные группы препаратов: нитраты, бета-адреноблокаторы и АК. При этом большинством кардиоло­гов АК не расцениваются как средства первого ряда, за исключением случаев вазоспастической стенокардии. Дигидропиридиновые АК вызывают рефлекторную та­хикардию и активацию симпатоадреналовой системы. Поэтому в большинстве случаев при лечении стенокар­дии АК дигидропиридинового ряда комбинируются с бета-адреноблокаторами или нитратами. Возможна мо­нотерапия верапамилом или дилтиаземом, которые не­сколько замедляют сердечный ритм .

В 2-летнем исследовании TIBET изучалась эффек­тивность терапии и влияние на прогноз у больных ста­бильной стенокардией бета-блокатора атенолола, нифедипина пролонгированного действия и их комбина­ции. 682 больных были разделены на три группы. Пер­вая получала атенолол в дозе 50 мг два раза в сутки, вторая — нифедипин пролонгированного действия по 20—40 мг два раза в сутки, третья — атенолол и нифе­дипин в указанных дозах. В пересчете на один год слу­чаи смерти от сердечных причин и нефатального ин­фаркта миокарда среди больных, получающих атено­лол, составили 3,8%, среди получавших нифедипин — 4,5%, при комбинированной терапии — 2,5% .

В исследовании APSIS сравнивалось лечение вера­памилом и метопрололом у 809 больных стабильной сте­нокардией в течение более трех лет. Выбор этих лекар­ственных препаратов обусловлен тем, что метопролол эффективен у больных ИБС, а верапамил по меньшей мере не увеличивал летальность у постинфарктных боль­ных . Число неблагоприятных исходов было при­мерно одинаковым: 2,6% в группе метопролола и 2,4% в группе верапамила в пересчете на один год лечения . Селективные АК с выраженной коронародилатирующей активностью (амлодипин и фелодипин) не влияли на прогноз и не уменьшали риск внезапной смерти и инфаркта миокарда у больных ИБС .

Таким образом, монотерапия стабильной стенокар­дии наиболее целесообразна селективными бета-адре­ноблокаторами или верапамилом. Эффективны комби­нации дигидропиридиновых АК с бета-адреноблокато­рами. Эффективность нитратов повышается в комбинации с бета-адреноблокаторами или АК. Следует иметь в виду, что нитраты значительно улучшают качество жизни у больных стенокардией, тем не менее в насто­ящее время нет оснований считать, что нитраты (даже при длительном приеме) улучшают прогноз у больных ИБС .

Безболевая ишемия миокарда. Эта разновидность ИБС имеет ту же прогностическую значимость, что и ста­бильная стенокардия. Подавление эпизодов безболевой ишемии предупреждает внезапную смерть и инфаркт миокарда.

Результаты исследований последних 10 лет показы­вают, что дигидропиридиновые производные коротко­го действия менее эффективны в предупреждении ишемических эпизодов, нежели недигидропиридиновые АК или бета-адреноблокаторы .

В исследовании ACIP сравнивалась эффективность нескольких препаратов у больных с безболевой ише­мией миокарда. Показано, что ишемические эпизоды наиболее надежно подавляются комбинацией нифеди­пин пролонгированного действия + атенолол или дил­тиазем + изосорбида динитрат .

Новый АК мибефрадил проявляет сильное антиишемическое действие. В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании мибефрадил существенно умень­шал число и длительность ишемических эпизодов. Ам­лодипин обладает менее выраженными антиишемическими свойствами по сравнению с мибефрадилом .

Нестабильная стенокардия. Цель лечения нестабиль­ной стенокардии — ее перевод в стабильную, что зна­чительно уменьшает риск инфаркта миокарда и вне­запной смерти. Все дигидропиридиновые АК (за исклю­чением амлодипина) вызывают рефлекторную тахикар­дию. Их коронарорасширяющий эффект не может ком­пенсировать учащение сердечного ритма, что небла­гоприятно сказывается на исходе болезни.

В метаанализе, проведенном Furberg с соавт. , оценивалась роль нифедипина у больных с различны­ми формами ИБС, в том числе нестабильной стено­кардией. Риск смерти при дозе нифедипина 30—50 мг/ сут составлял 1,06. Доза 60 мг/сут повышала риск до 1,18, а доза 80 мг/сут — до 2,83. Работа Furberg неоднократно подвергалась критике из-за включения в анализ различных форм ИБС. Но даже после вычлене­ния больных со стабильной стенокардией в данной груп­пе умерло 320 человек, принимавших нифедипин, в контрольной группе — 291 пациент .

Влияние нифедипина изучалось у 515 больных не­стабильной стенокардией. Это исследование было прекращено досрочно, так как монотерапия нифедипином повышала риск развития инфаркта миокарда в 1,5 раза .

Считается, что дилтиазем и верапамил эффектив­ны и безопасны для больных нестабильной стенокар­дией. АК дигидропиридинового ряда должны приме­няться только в комбинации с бета-адреноблокатора­ми .

Возможности использования основных антиангинальных препаратов у больных стенокардией с сопут­ствующей патологией приведены в табл. 3.

Таблица 3. Основные антиангинальные средства для лечения стенокардии при наличии сопутствующих заболеваний

Сопутствующие заболевания	Нитраты	Бета-блокаторы	Антагонисты кальция
Нифедипин	Дилтиазем	Верапамил
Артериальная гипертензия	±	++	?	+	+
Недавний инфаркт миокарда и постинфарктный кардиосклероз	++	++	—	±	+
Дисфункция левого желудочка и сердечная недостаточность	+	±	—	—	—
Суправентрикулярные аритмии		++	—	+	++
Бронхообструктивные заболевания	+	—	+	++	++
Заболевания периферических артерий	++	+	++	++	++
Инсулинзависимый диабет	++	±	++	++	++
Инсулиннезависимый диабет	++	+	++	++	++
Хронические заболевания почек	++	+	++	++	++
Синусовая брадикардия или атриовентрикулярная блокада 1 ст.	++	—	++	±	—

Инфаркт миокарда. В зависимости от конкретного препарата, срока назначения и величины инфаркта миокарда (ИМ) результаты исследований эффектив­ности АК у данной категории больных значительно различались.

Попытки применять различные АК в остром перио­де болезни либо не влияли на исход, либо ухудшали прогноз . Принято считать, что в остром перио­де ИМ оправдано внутривенное применение дилтиазе­ма у больных с тахисистолической формой фибрилля­ции предсердий . Использование нифедипина после ИМ ухудшает выживаемость больных .

Из всех АК, изучавшихся в проспективных иссле­дованиях у больных ИМ, только два препарата оказа­лись эффективными и безопасными при длительном приеме. Верапамил и дилтиазем, назначаемые с подострого периода, улучшали прогноз у больных без сис­толической дисфункции левого желудочка. Прием ве­рапамила на протяжении 18 мес по сравнению с пла­цебо существенно уменьшал общую смертность и чис­ло случаев повторного ИМ (9% против 16%) . Дил­тиазем у больных инфарктом миокарда без формиро­вания зубца Q уменьшал вероятность внезапной смер­ти и повторного инфаркта (уровень риска 0,77 при Р=0,05) .

Применение дигидропиридиновых АК в любом пе­риоде ИМ и в постинфарктном периоде нецелесооб­разно . Ве­рапамил или дилти­азем могут считать­ся препаратами пер­вого ряда в лечении больных после ИМ без систолической дисфункции.

Артериальная ги­пертензия. Несмот­ря на большой опыт применения АК у больных с различ­ными формами АГ, здесь существует не­мало нерешенных проблем. АК наряду с диуретиками, бета-адреноблокаторами и ингибитора­ми ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) применяются у мил­лионов пациентов.

Psaty и соавт. ретроспективно изучали лечение 1492 больных, у которых развился ИМ. Оказалось, что риск возникновения ИМ был непосредственно связан с приемом некоторых препаратов. Контрольной груп­пой с риском развития ИМ 1,0 считались больные, принимавшие по поводу АГ небольшие дозы бета-адреноблокаторов. По мере увеличения дозы риск разви­тия ИМ уменьшался. В отношении АК (нифедипин, дилтиазем и верапамил короткого действия) наблюда­лась обратная связь. Риск развития ИМ у лиц, прини­мавших небольшие, средние и большие дозы АК, со­ставлял 1,13; 1,42 и 1,81 соответственно. Подобная дозозависимость имела математически значимый харак­тер для всех пациентов с гипертонической болезнью . Сходные данные получены у пожилых людей, при­нимавших АК по поводу гипертензии .

В исследовании MIDAS изучалась роль исрадипина (АК второго поколения) у больных атеросклерозом сон­ных артерий и гипертензией. Лечение продолжалось око­ло трех лет. Больные, получавшие исрадипин, по срав­нению с пациентами, принимавшими гидрохлортиазид, имели повышенный риск ИМ, внезапной смерти и инсульта (уровень риска 1,78 при Р=0,07) . В дру­гом исследовании 1017 больных получали АК по пово­ду гипертензии. Эта группа сравнивалась с 1025 паци­ентами, принимавшими ИАПФ. Риск сердечно-сосу­дистых осложнений у больных, принимавших АК, был значительно выше и составил 3,0 при Р=0,02 .

В настоящее время в Северной Америке и Европе проводится 6 исследований влияния амлодипина, верапамила, фелодипина, нитрендипина и дилтиазема на долгосрочный прогноз у больных АГ. Предполагается включение в программу более 70 тыс. пациентов .

Из исследований DAVIT-1, DAVIT-II и MDPIT пу­тем метаанализа была выделена подгруппа больных с АГ. В этой подгруппе (более 5000 чел.) многомесячный прием верапамила или дилтиазема у лиц после инфар­кта без сердечной недостаточности (СН) улучшал про­гноз .

Таким образом, рекомендации по долгосрочному использованию АК у больных с АГ в настоящее время затруднительны. Считается, что наиболее безопасны ве­рапамил и дилтиазем. Кроме того, могут применяться длительно действующие препараты дигидропиридинового ряда. Лечение АГ следует начинать с бета-адреноблокаторов, ИАПФ, салуретиков и их комбинаций. АК в качестве монотерапии или в виде комбинаций могут быть присоединены в случае недостаточной эф­фективности указанных средств. Короткодействующую форму нифедипина можно использовать для купирова­ния гипертонического криза и для лечения АГ в дозах не более 40 мг/сут в качестве временной терапии, если нет других способов эффективного контроля АД .

Сердечная недостаточность. По мере развития уль­тразвуковых методов исследования и эксперименталь­ной кардиологии в практической медицине все проч­нее утверждались понятия систолической и диастолической дисфункции сердца. Под сердечной недостаточ­ностью в зарубежной литературе понимают систоли­ческую дисфункцию левого желудочка с клинически­ми признаками. Диастолическую дисфункцию опреде­ляют как неполноту или нарушение расслабления мио­карда, изменения тонуса миокарда в диастолу. Диастолическая дисфункция, как правило, предшествует си­столической у больных АГ, гипертрофической кардиомиопатией, многими формами ИБС. При систоличес­кой дисфункции заметно снижается ФВ левого желу­дочка.

Теоретически АК должны вызывать благоприятный эффект при обоих видах дисфункций. Одним из глав­ных патогенетических моментов диастолической дис­функции является так называемая кальциевая контрак­тура миокарда. При этом состоянии из-за перегрузки миокардиоцитов кальцием последние не могут полно­стью расслабиться, что нарушает процесс расслабле­ния (диастолы) целостного миокарда. АК потенциаль­но должны быть полезными при этом виде дисфунк­ции.

Работа сердца облегчается также при уменьшении пред- и постнагрузки. Именно такой эффект обуслов­ливают АК. В терапевтических концентрациях АК (за ис­ключением верапамила и дилтиазема) практически не обладают отрицательным инотропным действием и вы­зывают коронародилатирующий эффект.

Некоторые АК показаны для лечения диастоличес­кой дисфункции, но ни один АК достоверно не улуч­шает течение и прогноз при систолической дисфунк­ции и СН.

Диастолическая дисфункция.В развитии этого пато­логического состояния, помимо нарушения тока ионов через кальциевые каналы мембран клеток миокарда, большую роль играет длительность диастолы. При тахи­кардии, когда имеется укорочение диастолы, дисфун­кция миокарда развивается гораздо чаще. Вероятно, по­этому у больных с диастолической дисфункцией эф­фективен верапамил. Верапамил (и в меньшей степени дилтиазем) оказывал наиболее благоприятное влияние на диастолические параметры .

Гипертрофическая кардиомиопатия, при которой диастолическая дисфункция миокарда является ранним и обязательным признаком, особенно эффективно ле­чится верапамилом в комбинации с бета-адреноблока­торами . Дилтиазем оказывает хорошее действие при дилатационной кардиомиопатии . Эффективной комбинацией для лечения пожилых больных с диасто­лической дисфункцией, обусловленной АГ, считается верапамил + тиазидные диуретики . АК дигидропиридинового ряда (нисолдипин, нифедипин) достаточ­ного эффекта при диастолической дисфункции не вы­зывают .

Систолическая дисфункция.Верапамил и дилтиазем обладают отрицательным инотропным действием. Их непригодность в терапии СН была продемонстрирова­на в трех больших работах. Дилтиазем применялся у больных после инфаркта миокарда с ФВ менее 40% в виде монотерапии. По сравнению с аналогичными больными, получавшими плацебо, отмечено увеличе­ние летальности .

В другом исследовании дилтиазем совместно с диу­ретиками, ИАПФ и дигоксином использовался у боль­ных дилатационной кардкомиопатией, осложненной СН. Контролем служили больные, получавшие выше­названный комплекс без дилтиазема. Через два года в основной группе умерло 12% больных, в контрольной — 17% (различие недостоверно). Таким образом, не­смотря на комбинированную терапию, дилтиазем не оказывал существенного влияния на исход болезни .

В исследовании DAVIT-II верапамил применялся у больных после инфаркта миокарда в течение 18 мес. В подгруппе с дисфункцией левого желудочка (ФВ ме­нее 40%) верапамил заметно не влиял на выживае­мость .

После этого внимание исследователей в лечении СН переключилось на АК дигидропиридинового ряда, ко­торые не обладают отрицательным инотропным эффек­том. Однако нифедипин в виде монотерапии ухудшал течение СН, а в комбинации с изосорбида динитратом не повышал выживаемость больных .

Фелодипин (вазоселективный препарат) в пролон­гированной форме назначался 451 пациенту с СН в дозе 2,5—5 мг дважды в сутки. Исходно больные получали эналаприл, петлевые диуретики, некоторые пациенты принимали дигоксин. Добавление фелодипина не по­вышало выживаемость больных .

Определенные надежды возлагались на работу, в ко­торой оценивалась эффективность амлодипина у боль­ных с выраженной СН (ФВ в среднем 21%). Амлодипин считается элитным препаратом — он высокоселекти­вен по отношению к сосудистой стенке, не влияет на состояние сердечной мышцы, обладает большим пе­риодом полувыведения, что позволяет создавать устой­чивые концентрации. Исследование проводилось среди 1153 больных на протяжении 14 мес. Больные были рандомизированы по этиологическому признаку: ИБС или неишемические поражения миокарда. Предполагалось, что амлодипин будет особенно эффективен у больных ИБС. За время исследования в группе контроля умерло 38% пациентов, в основной группе — 33% (Р=0,07). Та­ким образом, было достигнуто уменьшение риска об­щей смертности на 16%, но это уменьшение не было статистически значимым. Отмечен парадоксальный факт, что в подгруппе неишемических поражений сердца амлодипин уменьшил смертность на 46%.

Таким образом, амлодипин проявил неожиданную эффективность улиц без ИБС. Это послужило основа­нием для начала нового исследования PRAISE-II: ам­лодипин у больных дилатационной кардиомиопатией .

Амлодипин не влиял на частоту обострений СН, требующих госпитализации, и на частоту развития ИМ. Среди больных, получающих амлодипин, чаще встре­чались отеки ног, острая левожелудочковая недостаточ­ность, почечная недостаточность.

В настоящее время проводится крупное (2400 боль­ных) исследование по оценке АК 6-й категории — мибефрадила . Это препарат с необычными фармако­логическими свойствами.

Несмотря на системную вазодилатацию и антиишемические свойства, ни один АК не продемонстрировал способ­ности существенно улучшать те­чение и прогноз у больных СН как в виде монотерапии, так и в комбинациях. Возможно, амлодипин может применяться при лечении СН, что требует дальнейшего изучения. Отрица­тельные результаты лечения СН были зарегистрированы в пер­вую очередь у больных, которые не принимали ИАПФ. Предпо­лагается, что совместное при­менение некоторых АК с ИАПФ может улучшать прогноз .

Первичная легочная гипертензия.Это редкая патология с быстронарастающей СН по правожелудочковому типу. С момен­та установления диагноза сред­няя продолжительность жизни составляет около трех лет. На­значение АК в очень высоких дозах (нифедипин до 240 мг/сут или дилтиазем до 720 мг/сут) на 25% снижает давление в ле­гочной артерии и улучшает по­казатели выживаемости .

Синдром Рейно.АК эффек­тивны при болезни и синдроме Рейно. Чаще других применяют нифедипин в дозе 30—60 мг/ сут, что уменьшает частоту и выраженность спастических приступов у 30—90% больных. Замечено, что эффек­тивность терапии выше при первичном феномене (бо­лезни) Рейно по сравнению с аутоиммунными забо­леваниями и вторичным синдромом Рейно .

Таким образом, лекарственные препараты группы АК сегодня достаточно широко применяются для лече­ния различных заболеваний сердечно-сосудистой сис­темы. Их с успехом назначают при аритмиях, ИБС, АГ и других патологических состояниях. Рекомендации по клиническому применению АК представлены в табл. 4.

Таблица 4. Рекомендации по клиническому применению антагонистов кальция

Патология

Препараты выбора

Аритмии

Верапамил и дилтиазем замедляют сердечный ритм и атриовентрикулярную проводимость. Применяются при фибрилляции предсердий, наджелудочковой пароксизмальной тахикардии и других наджелудочковых тахиаритмиях.

Стабильная стенокардия

Монотерапия АК показана главным образом при вазоспастической стенокардии. При других видах целесооб­разна комбинация с бета-адреноблокаторами или нит­ратами.

Безболевая ишемия миокарда

АК подавляют ишемические изменения на ЭКГ. Приме­няются пролонгированные формы дигидропиридиновых производных, верапамил или дилтиазем в комбинации с бета-блокаторами или нитратами.

Нестабильная стенокардия

Верапамил или дилтиазем. Дигидропиридиновые произ­водные используются только в комбинации с бета-адре­ноблокаторами.

Инфаркт миокарда

В остром периоде АК относительно противопоказаны. Верапамил или дилтиазем могут назначаться с подострого периода у больных без систолической дисфункции лево­го желудочка.

Диастолическая дисфункция

Верапамил улучшает параметры диастолы. Препараты ди-гидропиридинового ряда неэффективны.

Систолическая дисфункция

АК не являются препаратами первого ряда при систоли­ческой дисфункции. При наличии специфических пока­заний могут применяться в комбинации с ИАПФ, сер­дечными гликозидами, диуретиками.

До сегодняшнего дня, несмотря на многочислен­ные, в том числе кооперативные международные ис­следования, нет полной ясности относительно безопас­ности применения антагонистов кальция у больных не­стабильной стенокардией, инфарктом миокарда и ар­териальной гипертензией. Большинство исследователей весьма сдержанно относятся к широкому использова­нию дигидропиридиновых производных короткого дей­ствия. Следует учитывать показания и противопоказа­ния к применению данной группы лекарственных средств и в каждом случае использовать дифференци­рованный подход к выбору оптимального препарата. Ан­тагонисты кальция, назначенные по показаниям, мо­гут вызвать терапевтический эффект. Применение их без достаточных оснований во многих случаях неблагопри­ятно сказывается на исходе болезни и влияет на про­должительность жизни пациента.

ЛИТЕРАТУРА

1. Современная концепция применения антагонистов кальция в кардиологии: Решение ученого Совета НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова КНЦ РАМН // Клин. медицина. – 1996. – № 4. – С. 70–71.

2. Belhassen В., Shapiro J., Pelleg A. et al. //Amer. Heart J. – 1984. – V. 108. – P. 1034–1037.

3. Cohn J. N., Ziesche S. M., Smith R. et al. // Circulation. – 1997.–V. 96.–P. 856–863.

4.Conti C.R. //Amer. J. Cardiol. – 1996. – V. 78, snppl. 9A. – P 13–18.

5.Corbin D. О. С., Wood D. A., Macintyre С. C. A., Hously E. //Eur. Heart J. – 1986. –V. 7. – P. 165–170.

6.D’Alonzo G. E., BamR. J., Ayers S. M. et al. //Ann. Intern. Med. – 1991. –V. 115. – P. 343–347.

7.Dargie H. J., Ford I., Fox К. M. // Eur. Heart J. – 1996. – V. l.–P. 104–112.

8.Deedwania P. C, Carbajal E. V., Nelson J. R., Halt H. //Amer. Coll. Cardiol. – 1991. – V. 17. – P. 963–969.

9.Elkayam U., Amin I., Mehra A. et al. // Circulation. – 1990. – V. 82. – P. 1954–1961.

10.Ellenbogen K. A., Dias V. C., Plumb V. I. et al. //Amer. J. Coll. Cardiol. – 1991. –V. 18. – P. 891–897.

11.Ferguson I. J., Momomura S. // Circulation. – 1994. – V. 90. –P. 2194–2196.

12.Figulla H. R., Gietzen F., Zeymer U. et al. // Circulation. – 1996. – V. 94. – P. 346–352.

13.Fisher M., GrottaJ. // Drugs. – 1994. – V.47. – P. 331–336.

14.Fleckenstein A., Tritthard H., Fleckenstein B. et al. // Pflugers Arch. Physiol. – 1969. – V. 307. – P. 25.

15.Frishman W.. Charlap S., Kimmel B. et al. // Circulation. – 1988.–V. 77.–P. 774–786.

16. Furberg C. D., Psaty В. M., Meyer I. V. // Circulation. – 1995.–V. 92.– P. 1326–1331.

17.Gheorghiade M., Benatz D., Konstam M.A. et al. //Amer. J. Cardiol. – 1997. – V. 80, Suppl. 8B. – P. 14H–27H.

18.GouserM., Vetter K., NoakF.// Lancet. – 1995. – V. 345. –P. 1304–1309.

19.Hjemdahl P., Eriksson S. V., Held K., Rehnqvist N. //Amer. J. Cardiol. – 1996. –V. 77. – P. 6D–15D.

20.Kiowsky W., Erne P., Buhler F. R. //Cardiovasc. Drugs Ther. – 1990. – V. 4. – P. 935–940.

21.Lahiri A., Rodrigues E. A., Carbony G. P.. Raftery E. B. // Circulation. – 1996. – V. 27. – P. 426–432.

22.Levine Т. B. // Clin. Cardiol. – 1997. – V. 20. – P. 320–326.

23.Luscher T. F, Wenzel R. R., Noll L. // Deutch. Med. Wochenschr. – 1996. – Bd 126. – S. 532–536.

24.Mc Clellan T. // Inpharma Wkly. – 1994. – V. 932. – P.4.

25.Messerli F. H., Boden W. E., Fisher N. J., Schechtman К. B. //J. Amer. Coll. Cardiol. – 1996. – V. 7. – P. 178A.

26.MesserliF. H. //Amer. J. Cardiol. – 1996. – V. 78, suppl. 9A. – P. 19–23.

27.Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. – 1988. – V. 319. – P. 385–392.

28.Myocardial Protection by Calcium Antagonists / Ed. L. H.Opie. – New York: Author’s Publ. House, 1994. – 195p.

29.Packer M., O’Connor С. M., Ghali I. K. et al. // N. Engl. J. Med. – 1996.–V. 335.– P. 1107–1114.

30.Pahor M., Guralnik I. M., Corti M. C. et al. // J. Amer. Geriatr. Soc. – 1995. –V. 43.–P. 1191–1197.

31.Psaty В. M., Heckbert S. R., Koepsell T. D. et al. // JAMA. –1995.–V. 274. –P. 620–625.

32.Rehnqvist N., Hjemdahl P., Billing E. et al. //Eur. Heart J. – 1996. – V. 17. – P. 76–81.

33.Report of the Holland Interuniversity Nifedipine / Metoprolol Trial (HINT) Reseach Group. Early treatment of unstable angina in the coronary unit: a randomised, double–blind, placebo–controlled comparison of reccurcnt ischemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both // Brit.Heart J.– 1986. – V. 56. – P. 400–413.

34.Rich S. // Amer. J. Cardiol. – 1995. – V. 75, suppl. – P. 63A–66A.

35.Rogers W. J., Bourassa M. G., Andrews Т. C. et al. //J. Amer. Coll. Cardiol. – 1995. – V. 26. – P. 594–605.

36.The Israeli SPRINT Study Group. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial (SPRINT). A randomised interventional trial of nifedipine in patients with acute myocardial infarction // Eur. Heart J. – 1988. – V. 9. – P. 354– 364.

37.Tzivoni D., Braun S., Shelling A., Kobrin I. //J. Amer. Coll. Cardiol. – 1996. – V. 27, suppl. A. – P. 185A.

38.Yusuf S., Held P., Furberg C. D. // Amer. J. Cardiol – 1991. – V. 67.–P.1295–1297.

39.Zaunad F., Sadoul N. // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1990.– V. 16, suppl. – S. 16, 19.

Медицинские новости. – 1998. – №11. – С. 3-10. 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.